Qualificação do Modelo PK-Sim® para Avaliação Pediátrica de Compostos Metabolizados pelo CYP450: Considerações sobre Farmacodinâmica no Desenvolvimento

A utilização racional de medicamentos baseia-se no entendimento de suas propriedades farmacocinéticas (PK) e farmacodinâmicas (PD). Compreender a resposta ao fármaco e, assim, otimizar a terapêutica tanto em populações quanto em indivíduos, depende da definição da relação entre PK e PD. Esta relação é influenciada por diversos fatores, incluindo idade, genótipo, comorbidades e uso concomitante de medicamentos. Somente a partir de um entendimento completo da relação PK-PD dependente da idade é que se pode definir as doses ideais para a população pediátrica.

Mudanças dependentes da idade na potência e eficácia de um fármaco podem ocorrer devido a mudanças maturacionais na afinidade dos receptores, densidade ou transdução de sinais. Mesmo que a natureza da resposta farmacológica seja prevista como a mesma em crianças, a magnitude da resposta pode não ser idêntica. Em alguns casos, os receptores ou mediadores podem estar ausentes, o que impede qualquer resposta, enquanto em outros, uma resposta alterada é consequência de mudanças em etapas posteriores da via bioquímica.

Apesar da extensa pesquisa sobre farmacocinética do desenvolvimento, os estudos sobre farmacodinâmica do desenvolvimento ainda são escassos. Embora os modelos animais juvenis possam contribuir para o entendimento da maturação dos sistemas biológicos humanos e de como essa maturação afeta o processo de doença e a resposta aos medicamentos desde os neonatos até a adolescência e a idade adulta, a quantidade de estudos realizados com animais jovens é limitada, principalmente pela falta de modelos adequados. Além disso, extrapolar os achados desses modelos para a pediatria humana é desafiador, pois correlacionar a idade pós-natal dos animais experimentais com os estágios de desenvolvimento humano não é tarefa simples. A taxa de maturação de cada processo varia entre as espécies, tornando a extrapolação entre espécies imprecisa. Por exemplo, no caso dos roedores, os dias pós-natais de 7 a 13 podem corresponder ao recém-nascido humano a termo, com base em medidas de crescimento cerebral, enquanto o nascimento do macaco pode coincidir com os dias 172 a 217 do desenvolvimento humano, dependendo da região do cérebro.

Para aumentar a eficiência dos estudos clínicos e limitar avaliações desnecessárias em crianças, autoridades regulatórias emitiram diretrizes para ajudar a indústria farmacêutica quanto à natureza dos dados clínicos exigidos nos programas de desenvolvimento de medicamentos pediátricos para autorização de comercialização. Essas diretrizes abordam as circunstâncias em que dados de estudos em adultos podem ser extrapolados para crianças, quando o processo da doença e a resposta PK-PD ao tratamento são semelhantes. Contudo, poucos exemplos de medicamentos existem nos quais o uso pediátrico pode ser completamente extrapolado dos dados de adultos, devido à falta de biomarcadores validados específicos para a pediatria. A escassez de biomarcadores validados em neonatos e crianças, utilizados como endpoints em ensaios clínicos e na prática clínica, tem dificultado a definição da resposta PK-PD na pediatria e contribuído para essa lacuna de conhecimento.

Os estudos realizados em modelos animais têm mostrado evidências sólidas de alterações na resposta aos medicamentos ao longo do desenvolvimento, com exemplos da ontogenia dos receptores e estudos clínicos de mudanças farmacodinâmicas relacionadas à idade. No caso dos fármacos que atuam no sistema nervoso central, como os psicotrópicos, embora os tratamentos psicológicos sejam considerados a primeira linha para episódios depressivos em crianças, o uso de antidepressivos, como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) e outros agentes atípicos, tem se tornado mais comum, apesar dos alertas sobre riscos aumentados de suicídio. Estudos mostram que, entre os antidepressivos, apenas a fluoxetina apresenta maior eficácia que o placebo no tratamento da depressão infantil.

É importante entender que a maturação de sistemas neuroquímicos, como o sistema serotonérgico e noradrenérgico, ocorre em ritmos diferentes, o que pode explicar a ineficácia de certos antidepressivos em crianças. O sistema serotonérgico, por exemplo, atinge a maturidade mais rapidamente que o sistema noradrenérgico, que só se desenvolve plenamente na adolescência. Isso reforça a importância de se considerar as peculiaridades do desenvolvimento biológico de cada faixa etária na escolha terapêutica.

Como identificar e prevenir erros de medicação: um olhar sobre os fatores humanos e ambientais

O relatório "To Err Is Human", publicado pelo Institute of Medicine (IOM), aponta que a maior parte das lesões causadas a pacientes não resulta de ações de indivíduos culpáveis, mas de falhas sistêmicas, como sistemas de comunicação ineficazes e uma dependência excessiva da memória e vigilância humanas. Isso significa que, muitas vezes, a resposta aos erros de medicação é inadequada, pois as ações corretivas focam nos indivíduos responsáveis em vez de modificar o sistema de entrega de medicamentos, que é a raiz do problema.

Apesar dos avanços nas técnicas de detecção de erros de medicação, como a análise de registros eletrônicos, relatórios voluntários e revisões de prontuários, a subnotificação continua sendo um grande desafio. Muitos erros, especialmente os "quase erros", não são reportados devido ao medo de punição, que está frequentemente associado ao modelo tradicional de gestão de erros, baseado na responsabilização individual. O Comitê do IOM, em sua publicação "Preventing Medication Errors", observa que os números de eventos adversos evitáveis (ADEs) relatados são provavelmente subestimados, com cerca de 400.000 ocorrências anuais nos hospitais dos Estados Unidos, o que demonstra a magnitude do problema.

A detecção de erros de medicação, portanto, exige uma combinação de abordagens. O uso de ferramentas de vigilância computadorizada, a revisão de prontuários e o sistema de relato voluntário têm se mostrado eficazes quando empregados em conjunto. Além disso, o uso de métodos baseados em "gatilhos", como a ferramenta global de gatilho do Institute for Healthcare Improvement, revelou-se eficiente para identificar indícios de erros durante a revisão retrospectiva de prontuários.

Identificar com precisão os erros de medicação e entender suas causas é fundamental para melhorar os processos nos sistemas de gestão de medicações, com o objetivo de reduzir a taxa de erros e, consequentemente, melhorar a segurança do paciente. As estratégias tradicionais de identificação, como o reporte de incidentes e a análise de causas raiz, ainda são amplamente utilizadas, embora a eficácia dessas abordagens dependa de uma cultura organizacional que incentive a notificação de eventos adversos sem medo de retaliação.

Embora erros de medicação possam ocorrer em diferentes estágios do processo de tratamento, a maioria deles ocorre durante as fases de prescrição e administração. Uma falha no conhecimento sobre a medicação ou na comunicação de informações sobre o paciente também contribui de forma significativa para esses erros. Além disso, a falta de acesso a informações cruciais sobre o paciente, como histórico de alergias e interações medicamentosas, é uma das principais falhas nos sistemas de saúde que facilitam os erros de medicação.

No caso de medicamentos prescritos com frequência, como antibióticos, agentes cardiovasculares, medicamentos gastrointestinais e analgésicos, os erros são ainda mais prevalentes. Estudos indicam que os antibióticos estão frequentemente associados a erros, representando entre 20% e 40% de todos os erros de medicação em hospitais. Outras classes de medicamentos comumente envolvidas em erros incluem os cardiovasculares e os produtos vitamínicos e minerais.

Outro tipo de erro significativo é a subutilização de medicamentos, como os erros de omissão, especialmente em tratamentos de condições agudas, como infarto do miocárdio, profilaxia antibiótica e prevenção de tromboembolismo. A adesão ao tratamento, que varia amplamente entre diferentes condições, tem mostrado taxas alarmantes de não conformidade com os protocolos recomendados.

Por fim, é imprescindível que os sistemas de saúde adotem uma abordagem mais integrada e centrada na prevenção de erros. A educação contínua dos profissionais de saúde, a implementação de tecnologias para monitoramento de medicamentos e a promoção de uma cultura de segurança são fundamentais para reduzir os erros de medicação e melhorar os resultados para os pacientes.