O trato gastrointestinal humano abriga um microbioma dinâmico, fundamental para a proteção dos intestinos contra patógenos exógenos e oportunistas. Esse microbioma, composto por uma vasta gama de microrganismos, é essencial para a manutenção da saúde intestinal e desempenha papéis cruciais na digestão, na modulação do sistema imunológico e na defesa contra infecções. No entanto, fatores como o uso excessivo de antibióticos, dieta inadequada, envelhecimento e infecções podem alterar esse equilíbrio, resultando em uma condição conhecida como disbiose. A disbiose, que é caracterizada por uma alteração na composição microbiana intestinal, está associada a uma série de distúrbios gastrointestinais, como a doença inflamatória intestinal, diarreia associada a antibióticos, infecções alimentares e até câncer colorretal.

Os probióticos, microrganismos vivos que imitam as bactérias benéficas do intestino, surgem como uma estratégia terapêutica para restaurar o equilíbrio da microbiota intestinal e ajudar no tratamento dessas condições. Eles atuam por meio de vários mecanismos, incluindo a inibição de patógenos, modulação do sistema imunológico, auxílio na digestão e produção de substâncias antimicrobianas. Apesar de suas promessas, os probióticos tradicionais possuem limitações significativas. Entre elas, destaca-se o baixo potencial de colonização e a perda de viabilidade devido ao processamento inadequado e à exposição a condições ambientais e intestinais hostis.

Recentemente, os avanços em biotecnologia e nanotecnologia abriram novas possibilidades no campo dos probióticos, por meio da engenharia genética, modificação química da superfície celular e encapsulação com materiais biomédicos. Esses métodos têm permitido a criação de probióticos engenheirados, que superam as limitações dos probióticos tradicionais. A engenharia genética, por exemplo, potencializa a funcionalidade dos probióticos ao permitir a produção de moléculas terapêuticas que podem atuar de forma mais eficiente no combate a patógenos e na regulação das funções intestinais. Por outro lado, a nanoencapsulação e a imobilização em biomateriais melhoram significativamente a sobrevivência dos probióticos, sua capacidade de colonização e a entrega direcionada de substâncias terapêuticas ao longo do trato gastrointestinal.

Estudos recentes têm demonstrado que essas abordagens podem não apenas aumentar a eficácia dos probióticos tradicionais, mas também proporcionar novas oportunidades para o tratamento de doenças intestinais complexas. O uso de probióticos engenheirados pode, por exemplo, ajudar na restauração da microbiota intestinal em pacientes com doenças inflamatórias crônicas, como a doença de Crohn e a colite ulcerativa, além de desempenhar um papel importante na prevenção e tratamento de doenças associadas à disbiose intestinal, como a síndrome do intestino irritável (SII).

Uma das estratégias promissoras para o desenvolvimento de probióticos mais eficazes é a encapsulação de células individuais com materiais biocompatíveis que protejam os microrganismos durante a passagem pelo ambiente hostil do trato gastrointestinal. Isso permite que as células vivas cheguem intactas à região intestinal, onde podem liberar suas substâncias terapêuticas de maneira controlada. O encapsulamento também pode ser ajustado para liberar compostos específicos em resposta a mudanças no ambiente, como alterações no pH ou presença de enzimas digestivas, o que torna esses sistemas ainda mais eficientes e adaptáveis.

Além disso, a utilização de materiais bioativos e biomiméticos, inspirados em sistemas biológicos naturais, tem se mostrado uma tendência crescente na engenharia de probióticos. Essas estratégias buscam imitar o comportamento das células naturais do corpo humano, facilitando a integração dos probióticos ao microbioma intestinal e potencializando suas funções. Através do uso de tecnologias como a engenharia de superfícies celulares e a criação de estruturas de biomateriais nanométricos, é possível criar sistemas probióticos com características altamente específicas e direcionadas para diferentes tipos de patologias intestinais.

O futuro da terapia com probióticos engenharia aponta para um maior uso de abordagens combinadas que envolvem tanto a modificação genética dos microrganismos quanto a utilização de técnicas avançadas de encapsulação e liberação controlada. Esses avanços podem não só melhorar a eficácia no tratamento de doenças gastrointestinais, mas também abrir novas portas para terapias personalizadas, que considerem as particularidades do microbioma de cada paciente.

Além dos aspectos técnicos relacionados à engenharia de probióticos, é crucial que os leitores compreendam a complexidade e a importância do equilíbrio microbiano no intestino humano. A disbiose não é uma condição isolada e pode ser causada por uma série de fatores externos, como dieta inadequada, uso indiscriminado de medicamentos, entre outros. A abordagem terapêutica mais eficaz exige um entendimento profundo não apenas das características dos probióticos, mas também das condições subjacentes que afetam o microbioma intestinal. Assim, a manipulação da microbiota intestinal por meio de probióticos engenharia deve ser considerada uma ferramenta dentro de um quadro terapêutico mais amplo, que envolva a promoção de hábitos saudáveis, dieta balanceada e prevenção de fatores que favoreçam o desequilíbrio microbiano.

Quais vetores virais e não virais estão moldando o futuro da terapia celular CAR-T?

A engenharia genética de células T para imunoterapia tem se apoiado fortemente em vetores virais, principalmente lentivirais, devido à sua eficácia e segurança comprovadas. Os lentivírus demonstraram ser especialmente eficazes na geração de células CAR-T, tornando-se o padrão ouro da modificação genética para aplicações clínicas. Isso se deve à sua capacidade de integrar de forma estável genes terapêuticos no genoma das células T, resultando em expressão duradoura dos receptores quiméricos de antígeno (CARs). Além disso, a versatilidade dos vetores lentivirais permite sua aplicação em diferentes subconjuntos celulares, como demonstrado no estudo clínico de Wang et al., no qual células T de memória central CD4+ e CD8+ foram modificadas para expressar CARs anti-CD19. Os resultados clínicos foram promissores: 75% dos pacientes tratados com linfoma não Hodgkin de células B apresentaram sobrevida livre de progressão após 12 meses, evidenciando não apenas a eficácia terapêutica, mas também o perfil de segurança favorável da abordagem.

Apesar do domínio dos lentivírus, outros vetores virais estão ganhando destaque pela singularidade de suas propriedades. O vírus adeno-associado (AAV), por exemplo, apresenta um perfil de segurança excepcional, com toxicidade celular baixa e risco mínimo de mutagênese insercional, uma vez que mantém seu material genético em forma episomal. A principal limitação do AAV é sua reduzida capacidade de empacotamento (cerca de 4,7 kb), o que restringe o tamanho dos genes terapêuticos que podem ser entregues. No entanto, esse vetor já demonstrou utilidade relevante em modelos de doenças neurodegenerativas. Zhang et al. utilizaram um AAV modificado para atravessar a barreira hematoencefálica e expressar um fragmento de anticorpo específico para tau fosforilada no cérebro de camundongos modelo da doença de Alzheimer. O sucesso dessa estratégia ilustra o potencial dos AAVs em imunoterapias direcionadas ao sistema nervoso central.

Os adenovírus, por sua vez, se destacam pela alta eficiência de transdução e pela robusta expressão de genes, mantendo seu DNA em estado episomal, o que reduz o risco de inserções genômicas indesejadas. A expressão gênica por adenovírus é tipicamente transitória, característica que se mostra vantajosa para estudos de prova de conceito ou aplicações terapêuticas de curta duração. Sua maior capacidade de empacotamento (até 8 kb) possibilita a entrega de construções CAR mais complexas. Em aplicações oncológicas, Mathlouthi et al. exploraram vacinas contra melanoma mutado em NRAS baseadas em adenovírus encapsulados em vesículas extracelulares, demonstrando ativação imune eficaz e maior infiltração de linfócitos T nos tumores.

O vírus herpes simples (HSV) apresenta uma capacidade de empacotamento ainda mais expressiva, ultrapassando 30 kb, o que permite a introdução de múltiplos genes terapêuticos em um único vetor, incluindo domínios coestimuladores e interruptores de segurança. Sua manutenção episomal o torna uma alternativa segura, enquanto sua eficiência de transdução de diversos tipos celulares, incluindo células T, reforça sua aplicabilidade. Em um estudo recente, Bommareddy et al. demonstraram o uso terapêutico de um HSV oncolítico expressando IL-2 para o tratamento de glioblastoma. Os resultados indicaram prolongamento significativo da sobrevida em modelos murinos, sem toxicidade sistêmica associada à IL-2, sugerindo ativação imune eficaz e envolvimento crítico de linfócitos CD4+ e CD8+.

Complementarmente aos vetores virais, sistemas não virais como os transposons oferecem vantagens substanciais em termos de custo, manipulação genética e capacidade de carga. Os transposons são sequências genéticas móveis mediadas por enzimas transposases, capazes de reconhecer regiões específicas flanqueadas por sequências invertidas. As plataformas Sleeping Beauty (SB) e PiggyBac (PB) tornaram-se as mais representativas entre os sistemas baseados em transposons, operando com um desenho de dois plasmídeos — um codificando a transposase, e outro contendo o gene de interesse. Esses sistemas demonstraram ser eficientes na entrega estável de genes, com resposta imune reduzida, o que os torna particularmente atrativos para aplicações clínicas e de pesquisa. Sua utilização é especialmente relevante em contextos nos quais a produção viral representa uma barreira econômica ou técnica.

Além das propriedades intrínsecas dos vetores, é fundamental considerar o cenário dinâmico em que essas tecnologias são integradas. O avanço na biologia sintética e a combinação com estratégias não virais — como

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