Como a Resistência Antimicrobiana Afeta o Tratamento de Infecções Bacterianas e as Estratégias para Superá-la

A resistência antimicrobiana tem se tornado um desafio crescente na medicina moderna, especialmente no contexto das infecções bacterianas graves. Um dos principais mecanismos de resistência à penicilina é a produção bacteriana da enzima β-lactamase, geralmente mediada por transferência genética. Essa enzima age destruindo o anel β-lactâmico, essencial para a estrutura do antibiótico, tornando-o ineficaz contra a bactéria resistente. Para contornar essa resistência, inibidores da β-lactamase, como o ácido clavulânico, o sulbactam ou o tazobactam, são adicionados aos antibióticos β-lactâmicos. Embora esses inibidores possuam pouca ou nenhuma atividade antimicrobiana intrínseca, eles protegem os antibióticos β-lactâmicos da hidrólise, expandindo assim o espectro de atividade contra uma gama mais ampla de patógenos.

A combinação de amoxicilina e ácido clavulânico, ampicilina e sulbactam, ou piperacilina e tazobactam são exemplos típicos desses antibióticos combinados. No entanto, os antibióticos aminoglicosídeos apresentam outro mecanismo de ação. Eles exercem seu efeito antimicrobiano ao se ligar à subunidade 30S do ribossomo bacteriano, inibindo a síntese de proteínas nas células bacterianas. Embora o alvo principal desses antibióticos seja as bactérias Gram-negativas, frequentemente são usados de forma sinérgica com os antibióticos β-lactâmicos no tratamento de infecções Gram-positivas específicas. Os aminoglicosídeos são amplamente distribuídos nos fluidos extracelulares, mas possuem uma penetração pobre nos tecidos. Por isso, a dosagem para pacientes obesos deve ser ajustada com base no peso corporal ideal.

Os aminoglicosídeos, como a gentamicina e a tobramicina, são bactericidas dependentes de concentração, o que significa que a eficácia do tratamento depende diretamente da concentração do fármaco no sangue. A dosagem em intervalos prolongados, conhecida como "dose única diária", tem se mostrado eficaz, especialmente na população pediátrica, resultando em menor custo e potenciais efeitos colaterais reduzidos. Entretanto, a eliminação dos aminoglicosídeos depende da função renal, sendo necessária a modificação da dose em pacientes com clearance de creatinina reduzido, abaixo de 60 mL por minuto.

Outro antibiótico importante na luta contra infecções bacterianas graves é a vancomicina, um antibiótico glicopeptídeo eficaz principalmente contra organismos Gram-positivos. Assim como os antibióticos β-lactâmicos, a vancomicina inibe a síntese da parede celular bacteriana, mas se liga ao terminal D-alanil-D-alanina, interferindo na liberação dos blocos de construção necessários para a formação da parede celular. A vancomicina, devido ao seu tamanho molecular, tem uma distribuição limitada no sistema nervoso central (SNC), embora sua penetração seja melhorada em caso de meningite. A eliminação da vancomicina também depende da função renal, exigindo ajustes de dosagem em pacientes com clearance de creatinina inferior a 70 mL por minuto.

No tratamento de infecções graves, como sepse e meningite, é fundamental considerar os padrões específicos de patógenos bacterianos de acordo com a faixa etária dos pacientes. No caso de neonatos e bebês, as infecções adquiridas durante o parto são as mais comuns. Infecções por Streptococcus do grupo B e Escherichia coli são frequentemente as causadoras de meningite neonatal, enquanto em bebês entre 1 e 3 meses de idade, Streptococcus pneumoniae e Neisseria meningitidis devem ser considerados. Já em crianças maiores de 3 meses, essas duas bactérias são as principais causadoras de meningite. Pacientes imunocomprometidos podem apresentar organismos atípicos, como Listeria monocytogenes ou bacilos Gram-negativos.

A escolha do tratamento empírico deve levar em conta essas variáveis, ajustando o tratamento conforme o patógeno provável, o estado clínico do paciente e as características da infecção. Para pacientes com meningite, a penetração do antibiótico no líquido cefalorraquidiano (LCR) depende de diversos fatores, como a inflamação das meninges, a solubilidade lipídica e a ligação às proteínas. Em casos de meningite, as altas doses de antibióticos β-lactâmicos e vancomicina são frequentemente necessárias para atingir a concentração mínima inibitória (CMI) no LCR, garantindo eficácia bactericida.

O uso de corticosteroides, como a dexametasona, em casos de meningite infantil continua a ser um tema controverso, apesar de alguns estudos recentes em adultos sugerirem benefícios, especialmente em casos de meningite por Haemophilus influenzae. Para Streptococcus pneumoniae, o uso de dexametasona também é discutido, embora possa ajudar a reduzir os efeitos da inflamação resultante da lise bacteriana, como a perda auditiva. No entanto, há preocupações sobre o uso de corticosteroides em crianças vacinadas contra Haemophilus influenzae, devido a potenciais efeitos adversos, como a mascaragem da resposta clínica ou diminuição da penetração de antibióticos no LCR.

Por fim, é importante destacar a importância do diagnóstico precoce e tratamento adequado em casos de meningoencefalite viral, como a causada pelo herpes simples (HSV). O antiviral aciclovir deve ser administrado de forma imediata, especialmente em crianças com menos de 30 dias de idade, já que a falta de tratamento pode resultar em sequelas neurológicas permanentes. O aciclovir, administrado por via intravenosa, tem distribuição ampla nos tecidos corporais, incluindo o LCR, mas deve ser ajustado em casos de insuficiência renal para evitar lesões renais.

Além disso, a profilaxia de contatos domiciliares e de creche pode ser necessária em casos de meningite meningocócica, para prevenir a disseminação da infecção. O tratamento precoce e a escolha cuidadosa dos antibióticos são essenciais para reduzir a mortalidade e as complicações associadas a essas infecções.

Mecanismos de Resistência e Eficácia dos Macrolídeos: Implicações Clínicas e Farmacocinéticas

A resistência adquirida de bactérias aos macrolídeos envolve um conjunto de mecanismos distintos, entre os quais se destacam: (a) alteração do sítio de ligação ribossômica, (b) diminuição da acumulação do fármaco devido à presença de bombas de efluxo ativas e (c) inativação do macrolídeo por esterases, ou por fosforilação ou glicosilação na posição 2′. O mecanismo de resistência mais comum, clinicamente relevante, consiste na modificação do sítio de ligação ribossômica por metilação. Essa modificação é mediada por genes erm (ermA, ermB, ermC) e confere o fenótipo MLSB (macrolídeo/lincosamida/estreptogramina B), que cria uma barreira para a ligação do macrolídeo, lincosamidas (como a clindamicina) e estreptograminas tipo B, as quais compartilham um sítio de ligação ribossômico similar. A resistência MLSB é resultante da metilação do local de ligação do rRNA 23S, especificamente na adenina 2058, o que dificulta a ação do fármaco.

Outro mecanismo importante é a utilização de bombas de efluxo, como as codificadas pelos genes mefE em Streptococcus pneumoniae, mrsA em Staphylococcus aureus e mefA em estreptococos beta-hemolíticos do grupo A. Além disso, mutações cromossômicas que envolvem proteínas ribossômicas 50S também podem contribuir para a resistência aos macrolídeos em cocos Gram-positivos.

Em termos de atividade in vitro, a eritromicina e outros macrolídeos apresentam espectros de ação variados dependendo da estrutura química do macrolídeo. A eritromicina, por exemplo, exerce uma ação potente contra cocos Gram-positivos, como Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes e Staphylococcus aureus, além de bacilos Gram-positivos como Bacillus anthracis, Clostridium e Corynebacterium. Essa classe de fármacos também demonstra eficácia contra patógenos intracelulares que não possuem parede celular bacteriana formal, como Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae e Ureaplasma urealyticum. Apesar de ter eficácia comprovada in vitro contra patógenos como Eikenella e Haemophilus influenzae, seu uso clínico é limitado nesses casos.

Em relação às indicações clínicas, a eritromicina, apesar de ainda ser considerada uma opção terapêutica, tem sido progressivamente substituída por outros macrolídeos que possuem melhor perfil de tolerabilidade, especialmente em infecções pediátricas. A eritromicina continua sendo a droga de escolha para o tratamento de difteria, embora pouco se tenha publicado sobre a eficácia de outros macrolídeos para essa condição. Em infecções por Bordetella pertussis, embora a eritromicina seja eficaz, a azitromicina é preferida, principalmente para lactentes, dado que apresenta menor taxa de estenose pilórica em comparação à eritromicina. Além disso, os macrolídeos, como a eritromicina, são eficazes na erradicação do transporte nasofaríngeo de Bordetella pertussis, prevenindo infecções em indivíduos expostos e podendo encurtar o curso clínico da doença quando administrados nas fases iniciais.

Para infecções pulmonares, os macrolídeos, como a eritromicina, são indicados para tratar pneumonia associada a Mycoplasma pneumoniae, especialmente entre crianças em idade escolar, adolescentes e jovens adultos. Estudos demonstraram que a eritromicina pode diminuir a duração da doença clínica e o tempo de resolução radiológica em adolescentes com pneumonia por Mycoplasma pneumoniae. Além disso, a eritromicina tem um papel importante no tratamento de conjuntivite neonatal por Chlamydia trachomatis, como também na síndrome de pneumonia intersticial em recém-nascidos, mostrando-se eficaz na erradicação do organismo e acelerando a recuperação.

Outro campo de aplicação dos macrolídeos é o tratamento de uretrite não gonocócica causada por Chlamydia trachomatis. Embora a questão sobre a importância da Ureaplasma como patógeno para crianças normais seja controversa, o tratamento com macrolídeos, como a eritromicina, continua sendo uma opção viável, particularmente em casos de uretrite em indivíduos sexualmente ativos.

Com relação à farmacocinética, a eritromicina apresenta desafios relacionados à sua biodisponibilidade oral, devido à degradação do composto pela acidez gástrica. Para contornar esse problema, foram formulados ésteres de eritromicina, como a eritromicina estearato, eritromicina estolato e eritromicina etilsuccinato, que oferecem maior estabilidade em ambientes ácidos e melhor absorção. A eritromicina estearato, por exemplo, é dissociada no duodeno, liberando eritromicina ativa. A eritromicina etilsuccinato é bem absorvida após administração oral, com a biodisponibilidade aumentada pela presença de alimentos. Além disso, após administração intravenosa, as concentrações plasmáticas da eritromicina são significativamente mais altas do que quando administrada por via oral, o que permite atingir níveis terapêuticos eficazes.

Em neonatos prematuros, a administração intravenosa de eritromicina lactobionato revelou concentrações plasmáticas que se mostraram eficazes para o tratamento de infecções, evidenciando sua utilidade terapêutica também nessa faixa etária.

Adicionalmente, é fundamental observar que, embora os macrolídeos, como a eritromicina, ainda desempenhem um papel importante em várias infecções, seu uso deve ser cuidadosamente monitorado em regiões onde há resistência crescente, como no caso das infecções causadas por estreptococos beta-hemolíticos do grupo A. A resistência aos macrolídeos, observada principalmente em áreas com uso excessivo desses antibióticos, pode levar ao fracasso terapêutico, sendo crucial o ajuste das estratégias de tratamento.

Como os Polimorfismos Genéticos Afetam a Resposta aos Agonistas β2: Implicações Clínicas e Farmacocinéticas

Os polimorfismos genéticos no receptor β2 adrenérgico (β2AR) desempenham um papel crucial na resposta dos indivíduos aos agonistas β2, como os broncodilatadores. Um dos polimorfismos mais estudados ocorre na posição 16, onde pode ser encontrado tanto a isoleucina (Ile) quanto a treonina (Thr). Indivíduos podem ser heterozigotos ou homozigotos para cada um desses polimorfismos, e as frequências alélicas, bem como a estrutura do haplótipo, variam entre as populações raciais. O desequilíbrio de ligação (LD), que se refere à tendência de certos pares de SNPs (polimorfismos de nucleotídeo único) ocorrerem juntos mais frequentemente do que o esperado ao acaso, influencia essas variações.

A maior parte dos estudos clínicos confirma que os polimorfismos no β2AR alteram a função do receptor. Por exemplo, o genótipo homozigoto Gly/Gly na posição 16 do β2AR resulta em uma maior desregulação do receptor em comparação com os genótipos Gly/Arg e Arg/Arg. Isso significa que o efeito de downregulation (diminuição da eficácia do receptor) ocorre de maneira mais intensa em indivíduos com o genótipo homozigoto Gly/Gly. Por outro lado, o polimorfismo homozigoto Glu/Glu na posição 27 oferece uma proteção maior contra essa desregulação, embora quando combinado com o genótipo Gly/Gly, o efeito protetor se diminua, sendo o efeito de downregulation mais pronunciado.

O substituto de isoleucina por treonina na posição 164 resulta em uma diminuição significativa na afinidade de ligação do receptor, com uma redução de até quatro vezes. Para o genótipo homozigoto Ile/Ile, isso pode até ser fatal, conforme evidenciado por estudos clínicos em modelos de asma.

Esses polimorfismos não afetam apenas a resposta clínica, mas também o desenvolvimento de tolerância aos agonistas β2. A tolerância ocorre quando a estimulação contínua do β2AR resulta na diminuição da resposta do receptor, ou seja, a eficácia do medicamento diminui com o tempo. Isso pode ser causado pela desregulação do receptor e pela diminuição da afinidade de ligação do fármaco ao receptor. Em estudos clínicos, observa-se que a tolerância pode se manifestar dentro de uma semana de uso regular, afetando tanto os β2 agonistas de curta ação (SABAs) quanto os de longa ação (LABAs). A tolerância ao β2AR se nivela após algumas semanas, mas não piora ao longo do tempo. A tolerância cruzada também ocorre, o que significa que a exposição a um agonista β2 pode resultar em uma resposta diminuída a outros agonistas β2, independentemente da sua potência ou eficácia.

Essa tolerância é mais facilmente detectada em células com menor densidade de receptores β2AR, como as células cardíacas, mastócitos, epitélio e linfócitos, que possuem uma quantidade reduzida desses receptores. A resposta de broncodilatação, em comparação, pode ser mais difícil de medir em pacientes com tolerância aos β2 agonistas, especialmente em casos de exacerbações graves de asma, onde doses mais altas do medicamento não conseguem reverter a diminuição da resposta broncodilatadora. No entanto, a tolerância pode ser pelo menos parcialmente revertida com o uso de corticosteroides sistêmicos, enquanto a coadministração de corticosteroides inalatórios (ICS) pode prevenir a intolerância a longo prazo.

Outro fator relevante na resposta aos β2 agonistas é a presença de inflamação das vias respiratórias, em especial a inflamação induzida por infecções virais. A inflamação severa pode diminuir a eficácia dos agonistas β2, pois promove o desconforto dos receptores, fenômeno conhecido como "desacoplamento", o que reduz tanto a potência quanto a eficácia do fármaco. Além disso, concentrações aumentadas de antagonistas funcionalmente broncoconstritores, como leucotrienos cisteinil (CysLTs), histamina, acetilcolina e substância P, podem reduzir ainda mais a resposta aos β2 agonistas.

Do ponto de vista farmacocinético, os SABAs (agonistas β2 de curta ação) são rapidamente absorvidos tanto por via oral quanto pelos tecidos pulmonares. Isso limita sua duração de ação quando administrados por via aerossol. Por exemplo, albuterol, pirbuterol e terbutalina têm biodisponibilidade variável (aproximadamente 50% para albuterol e 20% para terbutalina) e eliminam-se principalmente pelos rins e conjugação hepática. A meia-vida de eliminação varia entre as substâncias: albuterol tem meia-vida de 3,2 a 6 horas, pirbuterol 2,5 horas e terbutalina 20 horas. LABAs, como o formoterol e o salmeterol, são mais lipofílicos, o que contribui para uma maior retenção pulmonar e maior duração de ação. A absorção do formoterol é de 50% a 60%, enquanto o salmeterol tem uma biodisponibilidade oral de cerca de 25%. Os novos LABAs, como olodaterol, vilanterol e indacaterol, oferecem início rápido de ação e efeito broncodilatador por mais de 24 horas, embora não tenham indicações aprovadas para asma pediátrica.

Em termos clínicos, os SABAs são indicados para o manejo da broncoespasmo, que se manifesta por tosse, falta de ar e sibilos, sendo recomendados para uso conforme a necessidade. O uso regular de SABAs não é indicado, pois não melhora os resultados a longo prazo e pode resultar em um aumento na hiperresponsividade brônquica. O uso excessivo de SABAs, como mais de duas doses por semana, é um sinal de que o controle da asma não está adequado, e a avaliação clínica adicional é necessária. Para pacientes com asma induzida por exercício (EIB), o uso de SABAs 5 a 15 minutos antes do exercício oferece uma proteção eficaz, com mais de 95% dos pacientes apresentando alívio dos sintomas.

Por fim, é importante destacar que, embora os SABAs sejam eficazes no controle do broncoespasmo agudo, a abordagem de tratamento da asma deve ser personalizada, considerando as variações genéticas, a presença de comorbidades e o perfil de resposta dos pacientes a diferentes tipos de medicamentos. Assim, um entendimento profundo sobre os polimorfismos genéticos e a farmacocinética dos agonistas β2 é fundamental para otimizar o tratamento da asma e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.

Qual o Papel da Terapia com Corticosteroides no Tratamento de Distúrbios Endócrinos e Inflamatórios?

A hipoglicemia deve ser corrigida com a administração intravenosa de dextrose, na dose de 0,5 a 1 g por kg de peso corporal. Em pacientes com hipopituitarismo, a reposição de glicocorticoides deve seguir as mesmas orientações utilizadas para insuficiência adrenal, porém, como a produção de aldosterona é regulada pelo sistema renina-angiotensina, geralmente não é necessário o uso de compostos mineralocorticoides. A reposição adicional com levotiroxina e hormônios sexuais deve ser realizada conforme a deficiência hormonal observada. Caso haja deficiência tanto de hormônios tireoidianos quanto de cortisol, o cortisol deve ser administrado primeiro, uma vez que o hipotireoidismo pode mascarar uma deficiência grave de cortisol, a qual pode se manifestar com a reposição do hormônio tireoidiano.

Na hiperplasia adrenal congênita, a glândula pituitária anterior aumenta a secreção de corticotropina para compensar a secreção reduzida de cortisol, o que leva a um aumento na produção de andrógenos pela glândula adrenal. Dessa forma, além da reposição de cortisol, deve-se administrar hidrocortisona para suprimir a superprodução de andrógenos, prevenindo a virilização e garantindo o crescimento e a fertilidade ideais. Para esses fins terapêuticos, as doses de hidrocortisona devem ser ajustadas para até 15 mg por m² por dia no início da infância e entre 10 a 15 mg por m² por dia após o primeiro ano de vida. A titulação cuidadosa e contínua das doses é necessária para evitar retardo no crescimento e toxicidade. Formas saltadoras de hiperplasia adrenal congênita exigem reposição paralela de mineralocorticoides. Mesmo quando os sintomas de perda de sal não são evidentes, a reposição de mineralocorticoides pode ser benéfica, pois permite o uso de doses mais baixas de hidrocortisona.

Ao comparar a potência relativa dos corticosteroides em termos de suas ações anti-inflamatórias (efeitos glicocorticoides), é importante considerar que uma alta atividade glicocorticoide é mais vantajosa quando é acompanhada por uma relativamente baixa atividade mineralocorticoide, pois isso permite a administração de doses mais altas sem causar retenção de sal. A atividade mineralocorticoide da fludrocortisona, nas doses de reposição, é adequada, embora sua atividade anti-inflamatória não tenha relevância clínica. A tabela 54.2 apresenta as doses anti-inflamatórias equivalentes dos corticosteroides.

A alta atividade mineralocorticoide da hidrocortisona e de seu precursor imediato, a cortisona, e a retenção de fluidos resultante, tornam esses fármacos inadequados para a supressão de doenças a longo prazo. Portanto, embora sejam preferíveis para a reposição adrenal, recomenda-se o uso de glicocorticoides sintéticos de ação intermediária ou prolongada para o tratamento de doenças que exijam doses elevadas de glicocorticoides. A hidrocortisona pode ser utilizada a curto prazo, por injeção intravenosa, no manejo de algumas condições emergenciais. Sua potência anti-inflamatória moderada também a torna um corticosteroide útil em tratamentos tópicos para condições inflamatórias cutâneas leves, pois os efeitos colaterais (tanto tópicos quanto sistêmicos) são menos pronunciados do que os dos glicocorticoides sintéticos fluorinados; a cortisona não é ativa topicamente.

A prednisolona, com predominância de atividade glicocorticoide, é o corticosteroide mais comumente utilizado por via oral para a supressão de doenças a longo prazo. Prednisolona ou, principalmente, a metilprednisolona também podem ser administradas por via parenteral. Betametasona e dexametasona possuem uma atividade glicocorticoide muito elevada, mas atividade mineralocorticoide insignificante, o que as torna particularmente adequadas para terapias com altas doses de glicocorticoides em condições nas quais a retenção de fluidos seria um inconveniente (como no edema cerebral). A betametasona e a dexametasona são fluorinadas na posição 9α e têm longa duração de ação, o que as torna adequadas para condições que exigem a supressão da secreção de ACTH, como na hiperplasia adrenal congênita de difícil controle.

Alguns ésteres de betametasona, beclometasona e dexametasona exercem um efeito tópico considerável (como na pele ou no epitélio nasal ou pulmonar); isso é aproveitado para obter efeitos tópicos, minimizando os efeitos colaterais sistêmicos (como para aplicações cutâneas e inalações). Esses mesmos esteroides, no entanto, podem causar atrofia da pele.

Quando possível, o tratamento local e compartimentalizado com cremes, injeções intra-articulares, inalações, colírios ou supositórios deve ser preferido ao tratamento sistêmico. A ação supressora de um corticosteroide na secreção de cortisol é menor quando administrado como uma dose única pela manhã. Para tentar reduzir a supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), a dose total pode ser administrada, às vezes, como uma única dose a cada dois dias, embora a administração em dias alternados não tenha sido muito bem-sucedida no tratamento da asma. A supressão do eixo HPA também pode ser reduzida por meio de terapias intermitentes com cursos curtos.

Em algumas condições, pode ser possível reduzir a dose do corticosteroide ao adicionar uma pequena dose de um medicamento imunossupressor. Curiosamente, quando os glicocorticoides são administrados no contexto de estresse severo, como na quimioterapia para leucemia, eles produzem uma supressão muito pequena do eixo HPA. A dosagem de corticosteroides varia amplamente em diferentes doenças e pacientes, e deve ser sempre individualizada. Se o uso de um corticosteroide puder salvar ou prolongar a vida, como no caso de leucemia aguda ou rejeição aguda de transplante, doses altas podem ser necessárias, pois as complicações do tratamento provavelmente serão menos graves do que os efeitos da doença em si.

Quando a terapia prolongada com corticosteroides é utilizada em algumas doenças crônicas, os efeitos adversos do tratamento podem se tornar maiores do que as deficiências causadas pela doença. Para minimizar os efeitos colaterais, a dose de manutenção deve ser mantida o mais baixa possível. Quando medidas potencialmente menos prejudiciais são ineficazes, os corticosteroides são usados topicamente para o tratamento de condições inflamatórias da pele. Os corticosteroides são utilizados tanto por via tópica (por via retal) quanto sistêmica (por via oral ou intravenosa) no manejo da colite ulcerativa e doença de Crohn. Doses moderadas a altas de corticosteroides são administradas por injeção intravenosa na síndrome de dificuldade respiratória aguda e na síndrome inflamatória sistêmica/choque séptico.

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