A modificação das membranas celulares tem emergido como uma fronteira promissora no desenvolvimento de sistemas terapêuticos avançados, especialmente no tratamento do câncer. Uma das abordagens mais inovadoras envolve o uso de conjugados lipídicos, que aumentam a eficácia do transporte de medicamentos e terapias celulares específicas, aproveitando a biocompatibilidade e a capacidade de direcionamento das células. Um exemplo notável disso é o uso de lipídios para integrar anticorpos na membrana de células, ligando-os por grupos funcionais reativos e inserindo-os nas estruturas lipídicas. Essa técnica tem se mostrado eficaz no direcionamento a marcadores tumorais como HER2, EGFR e EpCAM, embora o grande tamanho dos anticorpos ainda represente um desafio significativo para a orientação funcional precisa na membrana (Zhang et al., 2018a).

Além disso, os lipídios podem ser projetados para responder a estímulos externos, como luz, pH ou hipóxia, melhorando ainda mais a seletividade espacial e funcionalidade dos sistemas terapêuticos. Um exemplo notável disso é o uso de DiR (um corante near-infrared) incorporado em membranas de células vermelhas do sangue (RBC), que convertem luz NIR em calor, criando uma hipertermia localizada que desencadeia a liberação de medicamentos. Outro avanço significativo foi a inclusão de lipídios sensíveis ao pH, como o DSPE-polyethyloxazoline, em membranas de plaquetas, que liberam medicamentos de forma controlada em ambientes ácidos, como os endossomos, ao promoverem a repulsão eletrostática através de protonação (Liu et al., 2019a).

Outro avanço substancial é a funcionalização das membranas celulares por hibridização. Este método inovador combina membranas de diferentes tipos celulares para criar uma "membrana híbrida", incorporando proteínas únicas de ambas as células. O objetivo é superar as limitações de sistemas de membranas isoladas e agregar características que aprimoram a funcionalidade, como a capacidade de direcionamento específico. Por exemplo, ao combinar membranas de RBC e plaquetas, é possível obter um sistema com uma circulação prolongada no organismo, mantendo as marcas superficiais das plaquetas que melhoram a interação com os tumores (Dehaini et al., 2017). Outro estudo relevante focou na fusão de células cancerígenas com células dendríticas (DC), criando um sistema que não apenas melhora a resposta imune, mas também apresenta antígenos completos de câncer para uma resposta imunológica mais eficaz (Liu et al., 2019c).

Além dos sistemas baseados em mamíferos, as membranas de bactérias e vesículas de membranas de organismos bacterianos (OMVs) também têm sido usadas com sucesso na terapia contra o câncer. Wang et al. (2020b) demonstraram a eficácia de OMVs de E. coli combinadas com membranas de células melanoma, que aumentaram a presença de IL-12p40 e IFN-γ nos tumores. Mais recentemente, Chen et al. (2020c) combinaram membranas de células cancerígenas com OMVs de Salmonella atenuada, criando uma nano-vacina que suprime o crescimento tumoral ao desencadear uma forte resposta imune antitumoral.

O aprimoramento das membranas celulares também pode ser realizado através de engenharia metabólica de glicossídeos. Essa abordagem integra moieties funcionais nas vias biossintéticas das células, permitindo a incorporação de conjugados não naturais na superfície celular. A glicocengenharia, por exemplo, permite modificar as membranas celulares usando substratos metabólicos como N-acetilmannosamina, para introduzir estruturas de glicanos específicas. Este processo tem sido utilizado, por exemplo, para criar células T marcadas com grupos azida que, ao serem injetadas em tumores, se dirigem diretamente a eles, proporcionando uma maior acumulação de fármacos terapêuticos em comparação com sistemas não modificados (Han et al., 2019).

A engenharia genética também desempenha um papel fundamental neste contexto. Ao editar genes para modificar as proteínas da superfície celular, é possível criar células com características terapêuticas aprimoradas, como a produção de antígenos específicos ou a introdução de novos marcadores para aumentar a eficácia do sistema de entrega. As células geneticamente modificadas podem ser cultivadas em grande quantidade e suas membranas extraídas para revestir sistemas terapêuticos, como nanopartículas ou nanoclusters magnéticos, melhorando a entrega de medicamentos. Essa estratégia pode resultar em uma produção mais econômica e em tratamentos mais eficazes (Krishnan et al., 2023; Bisht et al., 2024).

Além de seus avanços técnicos, é crucial destacar que a engenharia de membranas celulares oferece uma flexibilidade impressionante. A capacidade de combinar diferentes tipos de células e moléculas para criar sistemas híbridos altamente direcionados e multifuncionais é uma das maiores promessas desta abordagem. No entanto, é necessário um cuidado rigoroso quanto à biocompatibilidade e segurança desses sistemas. A introdução de novos materiais e processos deve ser acompanhada por uma análise aprofundada de possíveis efeitos colaterais ou reações adversas, como a ativação indesejada do sistema imunológico ou problemas relacionados à toxicidade celular.

Como a Engenharia de Superfície Celular Pode Promover a Modelagem de Tecidos e Regeneração Celular

A engenharia de superfícies celulares emerge como uma ferramenta crucial na engenharia de tecidos, onde a modulação das interações celulares desempenha um papel determinante na formação de agregados celulares e na regeneração de tecidos. Entre os métodos utilizados, destaca-se a utilização de ácido hialurônico conjugado com azida, combinado com outras técnicas de modificação superficial, que possibilitam a agregação celular eficiente. A combinação desses elementos oferece uma maneira inovadora de controlar a formação de agregados celulares com precisão, um passo fundamental para o desenvolvimento de modelos tridimensionais de tecidos. Ao ajustar a concentração dos ligantes, pode-se induzir a formação de agregados em apenas 10 minutos, mostrando como o equilíbrio entre esses componentes é vital para a eficácia da agregação celular.

A interação entre células e matriz extracelular (MEC) pode ser amplificada de maneira significativa com o uso de ácidos hialurônicos modificados. Esses modificadores não apenas ajustam as respostas celulares, mas também favorecem a adesão celular, essencial para a construção de estruturas celulares complexas. Além disso, a técnica de "Layer-by-Layer" (LBL), que envolve a deposição sequencial de polímeros com cargas opostas, tem se mostrado eficaz na criação de filmes ultrafinos sobre a superfície das células, promovendo a sobrevivência celular e facilitando a formação de esferoides.

Quando se utilizam materiais como colágeno metacrilado, que induz a agregação das células-tronco derivadas de gordura humana, observam-se melhorias significativas na redução de hipóxia, o que é um fator crítico para a formação de esferoides robustos. Esses esferoides possuem uma camada fina e porosa que os torna mais eficazes em ambientes com oxigênio limitado. Esse processo não só facilita a construção de estruturas celulares em maior escala, como também apresenta potencial terapêutico. Em modelos de perda muscular em camundongos, por exemplo, a implantação de agregados celulares revestidos com colágeno metacrilado resultou em regeneração muscular significativa, sugerindo que esses métodos poderiam ser aplicados no tratamento de lesões musculares em humanos.

Outro exemplo de sucesso é a técnica LBL, que foi aplicada na formação de esferoides de células β, utilizados para o tratamento do diabetes tipo 1. A modificação da superfície celular com filmes de fibronectina e gelatina favoreceu a adesão mediada por integrinas, promovendo a secreção de insulina. Quando transplantados em modelos de camundongos diabéticos, esses esferoides foram eficazes na regulação dos níveis de glicose no sangue. Esse tipo de abordagem mostra que a engenharia de células pode ser aplicada na criação de terapias mais eficazes para doenças crônicas, como o diabetes.

Além disso, a encapsulação celular por nanomateriais oferece uma nova camada de proteção às células, garantindo sua sobrevivência em ambientes desafiadores. A modificação das superfícies celulares com materiais como heparina conjugada a lipídios não só promove a agregação celular, mas também facilita a co-cultura de diferentes tipos celulares, criando estruturas multicelulares. Este processo de encapsulação é crucial para a criação de estruturas celulares complexas e para o desenvolvimento de tecidos biocompatíveis. A técnica de engenharia de superfícies celulares oferece ainda a vantagem de ser versátil, podendo ser aplicada a todos os tipos de células, garantindo sua viabilidade e funcionalidade.

Além das vantagens de manipular células individuais, essas técnicas permitem a construção de sistemas de tecidos mais robustos e com melhores capacidades de regeneração, essenciais para a medicina regenerativa. Em modelos de tecidos dérmicos, por exemplo, a combinação de gelatina e alginato na formação de esferoides tem se mostrado promissora na regeneração de folículos capilares. Ao usar polímeros com cargas opostas e um agente de reticulação como o Ca2+, é possível induzir a agregação das células papilares dérmicas e obter estruturas que imitam a organização intercelular dos folículos capilares. Esse tipo de abordagem não só oferece soluções para problemas relacionados à queda de cabelo, como também representa um modelo escalável para a engenharia de tecidos mais complexos.

Além disso, a modificação da superfície celular por agentes como o tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP) tem demonstrado ser uma maneira eficaz de alterar o status redox da célula, melhorando a sua ancoragem à MEC e promovendo a auto-montagem em esferoides. Esses esferoides têm mostrado melhorar as taxas de sobrevivência em ambientes confinados e, ao serem utilizados em terapias baseadas em células-tronco, indicam um avanço importante para tratamentos mais eficazes e duradouros.

Por fim, a capacidade de combinar diferentes tipos celulares, utilizando estratégias como a bioengenharia de superfícies celulares e encapsulação, pode contribuir significativamente para a modelagem de tecidos mais complexos e para a regeneração de tecidos danificados. O uso de múltiplas populações celulares, quando bem coordenado, pode não só imitar a organização espacial dos tecidos nativos, mas também criar estruturas funcionais mais robustas e adequadas à regeneração de órgãos ou tecidos inteiros.

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