Recentemente, duas novas combinações de cefalosporina com inibidor de β-lactamase foram aprovadas pela FDA: ceftazidima–avibactam e ceftolozana–tazobactam. Estas combinações são especialmente significativas no tratamento de infecções graves causadas por bactérias gram-negativas resistentes, representando opções terapêuticas inovadoras, principalmente para pacientes pediátricos. A ceftazidima–avibactam, por exemplo, foi aprovada para uso pediátrico em março de 2019 para o tratamento de infecções do trato urinário complicadas (cUTIs) e infecções intra-abdominais complicadas (IAIs), em crianças de 3 meses a 18 anos.

O uso de ceftazidima–avibactam em crianças foi baseado em dois estudos clínicos de fase 2, que compararam essa combinação com meropenem no tratamento de cIAIs e com cefepima no tratamento de cUTIs. Os resultados desses estudos mostraram que a combinação de ceftazidima e avibactam demonstrou eficácia clínica significativa, com cura microbiológica e clínica observada em uma série de casos pediátricos com infecções causadas por K. pneumoniae resistente. Além disso, uma série de estudos retrospectivos e clínicos indicou que a combinação pode ser eficaz em casos graves de infecções resistentes em crianças de várias idades, incluindo bebês muito jovens.

A ceftazidima, por si só, é uma cefalosporina de espectro ampliado, aprovada desde 1985 para o tratamento de infecções complicadas em adultos, e logo depois em crianças. Contudo, com a crescente resistência mediada por β-lactamases, sua eficácia contra certos patógenos foi comprometida. A adição de avibactam, um inibidor de β-lactamase não β-lactâmico, restaura a atividade bactericida da ceftazidima contra patógenos resistentes que produzem β-lactamases, incluindo as K. pneumoniae carbapenemase. No entanto, é importante destacar que o avibactam não inibe as metalo-β-lactamases, o que limita sua eficácia contra certos patógenos.

Estudos também mostraram que a combinação de ceftazidima–avibactam é eficaz contra uma gama de enterobactérias, incluindo aquelas que produzem ESBL (β-lactamase de espectro estendido), e contra Pseudomonas aeruginosa. Por outro lado, a combinação tem pouca atividade contra bactérias anaeróbias, como as do gênero Bacteroides, o que implica que seu uso em infecções intra-abdominais complicadas deve ser acompanhado por metronidazol, um antibiótico eficaz contra esses patógenos.

Em termos de farmacocinética, um estudo de fase I conduzido em crianças hospitalizadas avaliou a concentração plasmática máxima (Cmax) e o tempo de meia-vida (t1/2) de ceftazidima e avibactam. Os resultados mostraram que a farmacocinética de ambas as substâncias em crianças é semelhante à observada em adultos, o que permite uma dosagem adequada e eficaz para os pacientes pediátricos. No entanto, a terapia com ceftazidima–avibactam em crianças deve ser cuidadosamente monitorada, considerando as diferenças individuais na absorção e metabolização dos medicamentos.

Importante, embora as combinações de cefalosporinas com inibidores de β-lactamase mostrem um grande potencial, a resistência antimicrobiana continua a ser uma preocupação crescente. A resistência a antibióticos em crianças, particularmente em infecções causadas por Enterobacteriaceae e outras bactérias gram-negativas, tem aumentado, o que exige um acompanhamento contínuo das práticas de prescrição e do uso desses medicamentos. O uso racional de antibióticos, baseado em cultura e testes de sensibilidade, é essencial para garantir a eficácia dos tratamentos e reduzir o risco de resistência.

Adicionalmente, a administração de ceftazidima–avibactam em pediatria deve ser feita com cautela. A dosagem recomendada varia conforme a idade e o peso da criança, com doses ajustadas para maximizar a eficácia terapêutica e minimizar os efeitos adversos. Além disso, deve-se observar que a combinação de ceftazidima com avibactam é administrada exclusivamente por via intravenosa, o que pode ser um desafio em crianças pequenas que exigem cuidados hospitalares mais intensivos. A reconstituição do medicamento deve ser feita com atenção, pois deve ser utilizado dentro de um período de seis horas à temperatura ambiente ou dentro de 24 horas se mantido em refrigeração.

As combinações de cefalosporinas com inibidores de β-lactamase representam uma mudança significativa no tratamento de infecções pediátricas graves e resistentes. Entretanto, é fundamental que mais estudos sejam conduzidos, especialmente em crianças com insuficiência renal ou em hemodiálise, uma vez que as diretrizes de dosagem para esses grupos são limitadas e carecem de uma avaliação mais aprofundada.

Como os Imunomoduladores e Terapias Biológicas Estão Transformando o Tratamento da Doença de Crohn Pediátrica

O tratamento da Doença de Crohn (CD) pediátrica passou por uma revolução nas últimas décadas, com a introdução de alternativas terapêuticas mais eficazes que reduziram a dependência de abordagens mais agressivas, como os corticosteroides. Entre essas opções, os imunomoduladores, como os tiopurinas e o metotrexato, emergiram como alternativas promissoras, especialmente quando administrados de forma precoce para manutenção da remissão.

As tiopurinas, incluindo a 6-mercaptopurina e a azatioprina, ganharam popularidade a partir da década de 1990, com estudos iniciais demonstrando sua eficácia na indução e manutenção da remissão em crianças com CD. Entretanto, o uso desses medicamentos não está isento de riscos. Efeitos adversos comuns incluem doenças semelhantes à gripe, aumento do risco de infecções, pancreatite, hepatotoxicidade e mielossupressão, que é dependente da dosagem. Além disso, o metabolismo das tiopurinas é influenciado pela enzima tiopurina metiltransferase (TPMT), o que significa que indivíduos com baixa atividade dessa enzima podem estar mais propensos a efeitos adversos graves. Por isso, a realização de testes para avaliar a atividade da TPMT e o monitoramento dos níveis de metabolitos das tiopurinas são práticas recomendadas.

Estudos realizados nos últimos anos revelaram um aumento no risco de malignidades entre pacientes com Doença Inflamatória Intestinal (DII) tratados com tiopurinas, incluindo cânceres de pele não-melanoma e doenças linfoproliferativas associadas ao vírus Epstein-Barr (EBV). Além disso, o uso de tiopurinas em homens jovens (com menos de 35 anos) está associado ao risco de desenvolver linfoma de células T hepatoesplênicas, uma malignidade rara, agressiva e, frequentemente, fatal. O uso de tiopurinas como monoterapia também não demonstrou diminuir as taxas de necessidade de cirurgia nem melhorar o crescimento em crianças com CD, o que contribuiu para a diminuição de seu uso.

Outro imunomodulador, o metotrexato, também apresenta propriedades imunomoduladoras e anti-inflamatórias. Embora sua eficácia seja bem documentada em adultos com CD, há poucos estudos sobre seu uso isolado em crianças. Efeitos adversos conhecidos incluem sintomas semelhantes aos de gripes, pneumonite, náuseas, vômitos, dor abdominal, leucopenia, mucosite, estomatite e supressão da medula óssea. A administração subcutânea do metotrexato tem se mostrado mais eficaz em termos de biodisponibilidade, além de estar associada a menos efeitos colaterais gastrointestinais. No entanto, a terapia com metotrexato exige cuidados especiais em mulheres em idade fértil devido ao risco teratogênico significativo.

A introdução do infliximabe, um anticorpo monoclonal anti-TNFα intravenoso, transformou radicalmente o tratamento da CD, especialmente em crianças e adultos que não respondiam ou eram refratários aos tratamentos convencionais. O infliximabe demonstrou ser eficaz não apenas na indução e manutenção da remissão clínica, mas também na cicatrização mucosa, além de ser eficaz no tratamento de fístulas perianais, uma manifestação extraintestinal comum da CD. Em um estudo randomizado multicêntrico, a eficácia do infliximabe foi evidente, com 35% dos participantes que já estavam recebendo tratamento com azatioprina ou metotrexato, além de corticosteróides, demonstrando boa resposta terapêutica.

Outro tratamento biológico que tem se mostrado promissor é o adalimumabe, outro anticorpo monoclonal anti-TNFα administrado por via subcutânea. O IMAgINE 1, um estudo clínico com adalimumabe em crianças com CD, demonstrou que mais de 80% dos pacientes responderam positivamente ao tratamento dentro de quatro semanas. O adalimumabe tem mostrado manter a remissão a longo prazo e apresentar benefícios específicos em crianças com falhas de crescimento ou baixa densidade mineral óssea, uma preocupação comum em crianças com CD. A terapia com anti-TNFα tem sido associada à melhoria da densidade mineral óssea em crianças mais jovens, o que a torna particularmente benéfica para pacientes com falhas de crescimento.

Em pacientes com CD recém-diagnosticada, o tratamento precoce com monoterapia biológica, especialmente com terapias anti-TNFα, tem se mostrado superior em comparação com o uso de imunomoduladores e corticosteroides, promovendo não apenas a remissão clínica, mas também um crescimento mais saudável. Adicionalmente, os efeitos adversos associados a esses tratamentos, como hipersensibilidade e supressão imunológica, aumentam o risco de infecções oportunistas, embora o risco de infecções graves seja inferior ao observado em pacientes pediátricos tratados com corticosteroides.

O ustekinumabe, um anticorpo monoclonal que bloqueia as citocinas pró-inflamatórias interleucina 12 e 23, tem sido cada vez mais utilizado off-label em crianças e adolescentes com CD refratária ao tratamento convencional. Embora não aprovado oficialmente para uso pediátrico, estudos observacionais sugerem que o ustekinumabe tem se mostrado seguro e eficaz, o que indica que ele pode se tornar uma opção importante no futuro próximo.

Além das terapias medicamentosas, a nutrição desempenha um papel crucial no tratamento da CD pediátrica. A Nutrição Enteral Exclusiva (EEN) tem demonstrado ser uma forma eficaz de induzir remissão clínica em crianças com CD, com taxas de remissão de até 80%. A EEN também tem mostrado benefícios na modulação do microbioma intestinal, o que pode ser um fator importante na gestão da doença. No entanto, a aceitação a longo prazo dessa terapia é limitada, e ainda não há estudos suficientes sobre sua eficácia como tratamento de manutenção.

A compreensão do manejo da CD pediátrica vai além das opções terapêuticas farmacológicas. É essencial que os profissionais de saúde considerem não apenas os efeitos diretos dos tratamentos, mas também a qualidade de vida dos pacientes, a adesão às terapias, e as implicações a longo prazo dos tratamentos. A individualização do tratamento é fundamental, pois cada criança com CD pode responder de maneira diferente às diversas abordagens terapêuticas. A escolha da terapia deve ser sempre baseada em uma avaliação cuidadosa do histórico clínico, dos riscos potenciais e dos objetivos a longo prazo para a saúde do paciente.

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