Como a Terapia Neuroprotetora Pode Atuar no Contexto da Asfixia Perinatal e Hipóxia Fetal?

A ativação dos fatores de transcrição do fator nuclear κB (NF-κB) inicia uma intensa produção de citocinas pró e anti-inflamatórias, que começa principalmente entre 6 a 12 horas após o insulto hipóxico-isquêmico (HI) e pode durar dias, até semanas. Essa resposta inflamatória é responsável também pela formação da óxido nítrico sintase induzível (iNOS), que, por sua vez, gera mais radicais livres. Um efeito tardio da formação de radicais livres e da ativação da resposta inflamatória, induzidos pela asfixia ao nascimento, é a inibição precária da neurogênese e reparo neuronal, decorrente da downregulação de fatores neurotróficos e de crescimento. Isso resulta em uma perda neuronal retardada, afetando neurônios, oligodendrócitos e astrócitos. Este processo é representado esquematicamente no gráfico 13.1, que ilustra as vias moleculares descritas em função do tempo pós-ictal.

Durante a hipóxia-isquemia fetal, substâncias como hipoxantina (HX) e neurotransmissores excitatórios (ENs) aumentam, o que ativa os receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), promovendo a entrada de cálcio nas células neuronais e a formação de radicais pró-oxidantes (como o ferro não ligado a proteínas, NPBI) devido à diminuição do pH intersticial. Ao ocorrer a reoxigenação e reperfusão, durante a fase pós-ictal inicial, há uma formação de radicais superóxidos, radicais hidroxila (FR) e peroxinitrito induzido pela óxido nítrico sintase. Esses eventos ativam a via inflamatória, com um aumento na produção de citocinas a partir de 6 a 8 horas após a reperfusão, induzindo uma apoptose inadequada. No longo prazo, os fatores neurotróficos necessários para o reparo da lesão cerebral perinatal e pós-natal são diminuídos.

Essa resposta inflamatória também pode ser modulada por terapias neuroprotetoras. Com base em estudos clínicos recentes, a aplicação de agentes neuroprotetores sobre a hipoterapia moderada tem mostrado promissores resultados em recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica perinatal. Alguns desses agentes incluem alopurinol, xenônio, melatonina, magnésio, topiramato, eritropoetina recombinante humana (rhEPO) e darbeopoetina. As dosagens desses tratamentos, conforme relatado em ensaios clínicos, são sistematicamente resumidas em tabelas, mas não são frequentemente detalhadas no corpo principal da literatura.

A terapia precoce neonatal com alopurinol, um inibidor da xantina oxidase, tem sido amplamente investigada. Estudos clínicos indicam que o alopurinol pode ser eficaz quando administrado nas primeiras horas após o nascimento, promovendo um efeito protetor ao reduzir a formação de radicais livres e o estresse oxidativo nas células neuronais. Em ensaios em humanos, como o estudo de van Bel et al., foi administrado 20 mg/kg de alopurinol intravenoso dentro das primeiras 4 horas após o nascimento, com doses repetidas após 12 horas. Em contraste, a aplicação de xenônio gasoso em ventilação foi realizada em vários estudos clínicos, como o TOBYXe e o CoolXeno 3, mostrando resultados positivos quando iniciado em até 6 horas após o parto.

Por outro lado, em tratamentos mais recentes, como a administração de melatonina, a neuroproteção demonstrou uma eficácia considerável em reduzir o dano celular. Ensaios clínicos como os de Fulia et al. indicam que a melatonina, quando administrada dentro de 6 horas após o nascimento, pode reduzir a inflamação e melhorar os resultados neurológicos a longo prazo. A dose recomendada é de 10 mg/kg via oral, com intervalos de 2 horas para a administração de até 8 doses.

O uso de magnésio (MgSO4) também tem sido investigado no contexto de sua capacidade para reduzir o estresse excitatório e prevenir lesões cerebrais em recém-nascidos. A administração de magnésio nas primeiras 6 horas após o parto tem sido associada a uma diminuição das lesões neurológicas e ao suporte da função neurotrófica.

Estudos sobre o uso de eritropoetina recombinante humana (rhEPO) e darbeopoetina para prevenir danos cerebrais em neonatos também têm mostrado resultados promissores, especialmente em termos de recuperação funcional das células cerebrais, redução da inflamação e promoção do reparo tecidual. A administração de rhEPO nas primeiras 24 a 48 horas após o nascimento é comum em protocolos terapêuticos, com várias doses subsequentes, dependendo da gravidade da lesão.

É importante destacar que a neuroproteção durante a hipóxia fetal não se limita apenas à aplicação de agentes farmacológicos. A interação entre esses tratamentos e as terapias baseadas em condições ambientais, como a hipoterapia, mostra-se crucial para potencializar os efeitos neuroprotetores. A combinação dessas abordagens terapêuticas oferece uma estratégia mais eficaz no combate aos danos causados pela hipóxia-isquemia neonatal.

Além disso, deve-se considerar que a resposta neuroprotetora pode variar dependendo de fatores como a gravidade da hipóxia, o tempo de intervenção e até características individuais, como o sexo do paciente. Pesquisas indicam que as respostas terapêuticas podem ser diferentes em fetos do sexo feminino e masculino, o que implica a necessidade de ajustes nas terapias para maximizar os benefícios de cada tratamento.

Como o Azitromicina Atuação, Resistência e Indicações Clínicas

Azitromicina, um antibiótico macrolídeo, exerce sua ação ao se ligar à subunidade 50S do ribossomo, interrompendo a formação de peptídeos de forma precoce. Esse efeito pode resultar em um efeito pós-antibiótico prolongado, possivelmente devido às altas concentrações intracelulares e ao bloqueio prolongado do túnel ribossômico pela presença de peptídeos abortados. A resistência à azitromicina segue mecanismos similares aos de outros macrolídeos, como a eritromicina, sendo a alteração na estrutura do ribossomo ou a ação das bombas de efluxo um fator preponderante.

Em relação à eficácia in vitro, a azitromicina demonstrou ser mais ativa do que a eritromicina contra organismos gram-negativos, mas não apresenta vantagem sobre a eritromicina em relação aos organismos gram-positivos. Os microrganismos resistentes à eritromicina geralmente também são resistentes à azitromicina. Porém, a azitromicina demonstrou maior eficácia contra Haemophilus spp., M. catarrhalis, Legionella spp., Pasteurella multocida, B. burgdorferi, Mycoplasma spp., Neisseria gonorrhoeae, C. trachomatis e Campylobacter spp. A sua ação contra o complexo Mycobacterium avium (MAC) e Bartonella henselae é notável, o que amplia seu campo de aplicação terapêutica.

Apesar de sua eficácia frente a cepas suscetíveis de Staphylococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes e Staphylococcus aureus, a resistência a macrolídeos entre estafilococos, especialmente o S. aureus, é comum, o que limita seu uso, principalmente em regiões com alta prevalência de resistência. Além disso, cepas de Streptococcus pneumoniae resistentes à penicilina frequentemente também são resistentes à azitromicina. Azitromicina possui similaridade de ação in vitro com a eritromicina contra Chlamydia pneumoniae e Bordetella pertussis. Em testes laboratoriais, também foi observada atividade contra Toxoplasma gondii.

Nos casos clínicos, a azitromicina tem diversas indicações. Embora a penicilina V continue sendo o tratamento de escolha para faringite estreptocócica, a azitromicina tem se mostrado eficaz em doses de 12 mg/kg/dia por cinco dias, com eficácia similar. A otite média aguda (OMA) foi uma indicação importante da azitromicina antes do surgimento da resistência macrolídica entre as cepas de S. pneumoniae, especialmente pela atividade adicional contra as cepas não tipáveis de Haemophilus influenzae. Crianças com OMA que apresentam alergia à penicilina e que são infectadas por cepas suscetíveis de S. pneumoniae podem ser beneficiadas pelo uso da azitromicina.

Além disso, a azitromicina é uma opção viável no tratamento de pneumonia adquirida na comunidade (PAC) em crianças, principalmente nas infecções causadas por M. pneumoniae. Para crianças maiores de 5 anos e adolescentes, mais suscetíveis à infecção por M. pneumoniae, a azitromicina pode ser associada a ampicilina ou amoxicilina, quando necessário. Azitromicina é indicada também como tratamento de primeira linha para infecções respiratórias causadas por patógenos atípicos como Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae e Legionella pneumophila, além de ser uma escolha terapêutica para conjuntivite e pneumonia por C. trachomatis em recém-nascidos.

No tratamento de infecções da pele e tecidos moles (SSTIs), a azitromicina pode ser eficaz, mas a escolha deve ser guiada pela prevalência local de resistência. Em regiões com alta resistência do S. aureus aos macrolídeos, o uso de azitromicina pode ser adequado caso as cepas infectantes sejam suscetíveis. A azitromicina é amplamente recomendada para a profilaxia e tratamento da coqueluche, especialmente em crianças pequenas, devido ao risco de efeitos adversos graves da eritromicina.

No tratamento de linfadenite causada por Bartonella henselae, o antibiótico demonstrou acelerar a resolução da infecção, especialmente em casos típicos e não complicados. No entanto, em crianças saudáveis, a maioria dos casos de doença por Bartonella tende a ser autolimitada, e o uso de antibióticos não é sempre necessário. A azitromicina também é a escolha para o tratamento da Doença de Legionella, com a forma intravenosa indicada para adultos graves, embora seu uso em crianças ainda não tenha sido aprovado pela FDA para essas situações.

A azitromicina tem mostrado eficácia na infecção por patógenos entéricos, como Escherichia coli, Campylobacter, Shigella, Salmonella e outros. Em estudos preliminares, a azitromicina tem demonstrado ser eficaz no tratamento da febre tifoide não complicada em adultos e crianças, embora mais estudos sejam necessários. O antibiótico também é parte do tratamento combinado com ceftriaxona para infecções gonocócicas em crianças, embora a resistência crescente a esse medicamento seja uma preocupação.

Por fim, a azitromicina tem sido utilizada com sucesso no tratamento de fibrose cística em crianças, especialmente para aquelas colonizadas com Pseudomonas aeruginosa, devido ao seu efeito anti-inflamatório e atividade antibacteriana in vitro contra essa bactéria.

Compreender a azitromicina, suas indicações, limitações e resistência emergente é crucial para o tratamento adequado de diversas infecções. A escolha do antibiótico deve ser fundamentada em evidências locais de resistência e no perfil clínico do paciente, a fim de garantir uma abordagem terapêutica eficaz e minimizar o risco de resistência futura. Embora seja um antibiótico poderoso, o uso indiscriminado deve ser evitado para preservar sua eficácia.

Como tratar distúrbios psiquiátricos em crianças e adolescentes: abordagem farmacológica e precauções

O tratamento de distúrbios psiquiátricos em crianças e adolescentes exige um plano terapêutico abrangente, que inclui psicoterapia e a escolha adequada do ambiente educacional. Para um tratamento eficaz, é fundamental que os clínicos realizem um levantamento detalhado da história psiquiátrica e familiar do paciente, obtendo informações de fontes complementares, como os pais e outros envolvidos no cuidado. A identificação dos sintomas-alvo para o tratamento com medicamentos é crucial para a criação de um plano individualizado. Além disso, é necessário documentar cuidadosamente as queixas psiquiátricas e somáticas, utilizando escalas padrão para avaliação. Os parâmetros basais, incluindo exames laboratoriais, eletrocardiograma (no caso de antidepressivos tricíclicos), sinais vitais, peso e altura, devem ser registrados e monitorados durante todo o período de tratamento.

Ao iniciar qualquer medicação, é importante seguir a dose inicial indicada na bula e ajustá-la progressivamente até atingir o nível terapêutico recomendado. Esse processo de titulação deve ser claramente explicado tanto ao paciente quanto à família, garantindo que todos compreendam o ritmo do ajuste da dosagem. Os efeitos colaterais, incluindo as advertências de caixa (boxed warnings - BW), devem ser monitorados de perto, especialmente nas primeiras semanas após o início ou titulação do medicamento. Embora a base de evidências de ensaios positivos para o uso de antidepressivos e estabilizadores de humor em populações pediátricas seja menor em comparação aos adultos, muitos medicamentos são prescritos off-label para determinadas condições e faixas etárias.

A FDA, após realizar uma revisão de segurança sobre o uso de antidepressivos em populações pediátricas, emitiu um aviso de caixa para alertar sobre o risco aumentado de ideação suicida e tentativas de suicídio em crianças e adolescentes tratados com certos antidepressivos, como fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram, bupropiona, venlafaxina e nefazodona. Essa revisão revelou um aumento de 3,8% nas tentativas de suicídio no grupo medicado, comparado a 2,1% no grupo placebo. O aumento na ideação suicida foi mais significativo no grupo que utilizava paroxetina, levando a FDA a incluir uma contraindicação para o uso deste medicamento em crianças.

É relevante observar que nenhum dos 4.400 participantes dos ensaios clínicos da FDA completou suicídio. Em 2006, a FDA estendeu essa advertência para jovens adultos (faixa etária de 18 a 24 anos), após revisão de dados adultos que demonstraram tendência similar. Para monitorar esses pacientes, a FDA, em colaboração com a American Academy of Child and Adolescent Psychiatry (AACAP), emitiu diretrizes que recomendam monitoramento semanal durante a fase inicial do tratamento com antidepressivos, podendo a frequência ser reduzida para quinzenal ou mensal após o acompanhamento contínuo.

Entre os antidepressivos mais utilizados em crianças e adolescentes, os Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) se destacam pela boa tolerabilidade e perfil de efeitos colaterais relativamente baixo. Os ISRS demonstraram eficácia em diversos distúrbios do humor e da ansiedade, incluindo transtorno depressivo maior (TDM), transtorno de ansiedade generalizada (TAG) e transtorno obsessivo-compulsivo (TOC). Os principais ISRS incluem fluoxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram e paroxetina.

A fluoxetina, por ser o ISRS mais estudado em populações pediátricas, apresenta uma meia-vida longa, o que reduz os sintomas de abstinência e melhora a tolerabilidade. Diversos estudos mostraram sua eficácia no tratamento do TDM e TOC em crianças e adolescentes. No caso do TDM, ensaios clínicos demonstraram uma melhora significativa com doses diárias de 20 mg, e a fluoxetina foi a primeira a mostrar superioridade em relação ao placebo em tratamentos para adolescentes e crianças com TDM. Além disso, a fluoxetina também demonstrou ser eficaz no tratamento de transtornos de ansiedade.

A sertralina, por sua vez, tem sido amplamente estudada em ensaios clínicos para o tratamento do TDM e distúrbios de ansiedade, especialmente no TOC e no TOC com comorbidade de transtorno de tique. Estudos de longo prazo indicaram redução persistente dos sintomas de TOC, com boa tolerabilidade. A sertralina também foi aprovada pela FDA para o tratamento do TOC pediátrico, com eficácia demonstrada em ensaios clínicos.

Outros ISRS como citalopram e escitalopram também mostraram eficácia no tratamento do TDM e transtornos de ansiedade em crianças. O escitalopram, especificamente, é um inibidor altamente seletivo do transportador de serotonina e tem se mostrado eficaz para o tratamento de TDM em adolescentes, com uma rápida melhora dos sintomas e um perfil de efeitos colaterais previsíveis.

No entanto, é importante considerar que a resposta ao tratamento pode variar entre os pacientes. Alguns podem não responder adequadamente a um medicamento específico, o que pode exigir ajustes no tratamento ou a adição de outras formas de intervenção, como a psicoterapia. A combinação de medicamentos com abordagens psicoterapêuticas, como a Terapia Cognitivo-Comportamental (TCC), tem mostrado ser particularmente eficaz, principalmente no tratamento de transtornos de ansiedade em populações pediátricas.

Além disso, os efeitos adversos de medicamentos antidepressivos em crianças e adolescentes devem ser monitorados com atenção. Embora a maioria dos pacientes tolere bem os ISRS, é fundamental estar atento aos sinais de efeitos colaterais graves, como alterações no comportamento e nas emoções, que podem ser indicativos de um risco aumentado de ideação suicida, especialmente no início do tratamento ou durante ajustes de dosagem.

O Papel da Eritropoetina no Desenvolvimento Fetal e Neonatal

Durante o desenvolvimento fetal, a eritropoetina (EpoR) está presente em uma grande variedade de células não-hematopoiéticas, incluindo células estromais hepáticas, células musculares lisas, miocardiócitos, células endoteliais, enterócitos, células tubulares renais, células epiteliais nos pulmões, células retinianas, tecidos placentários, células de Leydig e células específicas do sistema nervoso central. O papel da Epo nesses tecidos ainda está sendo investigado. Para manter o aumento no volume de células vermelhas do sangue associado ao crescimento fetal, estima-se que aproximadamente 50 bilhões de eritrócitos por dia precisam ser produzidos. Comparado com as concentrações de Epo observadas em adultos durante episódios de anemia aguda, as concentrações de Epo fetal parecem baixas diante de tais requisitos de produção. Portanto, sugere-se que a Epo seja mais eficiente na estimulação da eritropoiese durante o desenvolvimento fetal, que atue como um fator parácrino durante a hematopoiese hepática e/ou que outros fatores de crescimento sinergizem com a Epo. Entre esses fatores candidatos estão o fator de crescimento hepático, a trombopoietina e o IGF-1.

A produção de Epo é estimulada pelos fatores induzíveis pela hipoxia 1 e 2 e é regulada pelas necessidades de oxigenação tecidual. Concentrações elevadas de Epo (até 8.000 mU por mL) foram observadas em estados patológicos, como hipóxia fetal, anemia, insuficiência placentária e em bebês de mães diabéticas. Os níveis de Epo no líquido amniótico foram correlacionados com hipóxia intrauterina, marcadores de estresse oxidativo e desfechos fetais adversos. Elevações do sangue do cordão umbilical e nos primeiros dias pós-natais de Epo endógena também foram associadas a um aumento no risco de hemorragia intraventricular (IVH) e escores motores e mentais baixos no exame de Bayley, provavelmente refletindo hipóxia intrauterina prolongada.

Em bebês saudáveis a termo, as concentrações de Epo no soro diminuem após o nascimento, alcançando um nadir entre 4 e 6 semanas de vida, o que correlaciona-se com o nadir fisiológico da anemia. Por volta das 10 a 12 semanas de vida, essas concentrações atingem os níveis adultos (~15 mU por mL).

Ensaios Clínicos em Recém-nascidos

Os bebês prematuros continuam sendo uma das populações mais transfundidas, apesar das tentativas de limitar as perdas de sangue por flebotomia, da implementação de diretrizes de transfusão e do uso de Epo recombinante humana (rhEpo). Fatores comuns que contribuem para a anemia em recém-nascidos prematuros incluem perdas por flebotomia (que podem exceder o volume circulante de sangue do bebê), a curta vida útil dos eritrócitos (70 dias, contra 120 dias em adultos), altos requisitos de crescimento, deficiência de ferro, estados inflamatórios e anemia da prematuridade. Quando medido, as concentrações circulantes de Epo nesta população são baixas em relação ao grau de anemia.

Outras formas de anemia em neonatos incluem a doença hemolítica de Rh e uma variedade de anemias associadas à doença pulmonar crônica.

Anemia da Prematuridade

A maioria das transfusões de eritrócitos administradas a neonatos com peso ao nascer muito baixo (VLBW, peso ao nascer <1.500 g) ocorre nas primeiras 3 semanas de vida, principalmente devido às perdas por flebotomia em face de um pequeno volume sanguíneo. A taxa de transfusão, o número, o volume cumulativo e as exposições a doadores aumentam com a diminuição da idade gestacional. Embora não seja aprovada para uso em crianças menores de 1 mês, muitos ensaios clínicos randomizados foram realizados para testar a segurança e eficácia de agentes eritropoiéticos (rhEpo e Darbepoetina) em bebês prematuros. O rhEpo demonstrou reduzir tanto o volume quanto o número de transfusões de células vermelhas de sangue nesta população, mas não foi amplamente adotado, uma vez que a maioria dos estudos não mostrou uma redução na exposição a doadores. Isso provavelmente se deve à prática comum de dividir uma unidade adulta de sangue em alíquotas e reservar essas alíquotas para um único paciente, combinada com a variabilidade nas práticas clínicas: as diretrizes de transfusão diferem em rigor, as práticas de flebotomia variam entre as instituições e o momento e a dosagem tanto de rhEpo quanto de ferro variam amplamente.

Uma abordagem razoável para gerenciar a anemia em bebês extremamente prematuros é reduzir a flebotomia e combinar o uso de suplementação de ferro, transfusão de sangue e terapia com rhEpo, com o objetivo de limitar a exposição a um único doador por bebê. Os conservantes de sangue contemporâneos estenderam o uso de sangue armazenado por até 42 dias, permitindo que uma unidade de sangue adulto seja dividida em várias alíquotas e atribuída a um único bebê. O status de ferro deve ser otimizado. O rhEpo com ferro pode ser utilizado para prevenir transfusões adicionais, caso o bebê continue significativamente anêmico com baixas contagens de reticulócitos.

Anemia Hiporregenerativa em Neonatos com Doença Hemolítica de Rh

Bebês com doença hemolítica de Rh podem desenvolver anemia tardia entre 1 a 3 meses de vida, secundária à diminuição da produção de eritrócitos. A incidência de anemia tardia parece ser muito maior em bebês que recebem transfusões intrauterinas. Nestes bebês, a anemia é caracterizada por baixas concentrações plasmáticas de Epo, enquanto os progenitores eritroides permanecem altamente responsivos ao rhEpo in vitro.

Anemia da Displasia Broncopulmonar

A anemia associada à displasia broncopulmonar (DBP) é normocítica, normocrômica e hiporregenerativa, com manchas de ferro em normoblastos na medula óssea, distintas das observadas na anemia de doenças crônicas e na anemia da prematuridade. Em um estudo com 15 neonatos com a anemia da DBP, randomizados para receber 200 U/kg de rhEpo subcutaneamente por 10 dias consecutivos ou placebo, os bebês tratados apresentaram aumento nas contagens de reticulócitos e hematócrito e precisaram de menos transfusões do que os que receberam placebo. Um estudo retrospectivo demonstrou uma correlação significativa entre o uso de rhEpo e a redução na incidência de DBP em bebês prematuros, quando iniciado no primeiro mês de vida.

Neonatos com Doença Cardíaca Congênita e Necessidade de Cirurgia

Bebês com certos tipos de doença cardíaca congênita frequentemente apresentam hospitalizações prolongadas, múltiplos procedimentos invasivos e grandes perdas de sangue por flebotomia, o que os leva a receber transfusões de sangue múltiplas. Bebês com doenças cardíacas congênitas aguardando transplante cardíaco que receberam 200 U/kg/dia de rhEpo apresentaram um aumento significativo no hematócrito e redução nas transfusões. Estudos limitados avaliaram o uso de rhEpo como alternativa para transfusões em neonatos que necessitam de cirurgia cardíaca, com resultados promissores, mas mais pesquisas são necessárias.