Jak zastosowanie techniki fotoakustycznej może wspierać weryfikację zakresu wiązki protonowej w terapii nowotworowej?

W ostatnich latach techniki fotoakustyczne zaczęły odgrywać coraz większą rolę w diagnostyce medycznej, w tym w terapii protonowej, gdzie precyzyjna weryfikacja zakresu wiązki ma kluczowe znaczenie. Fotoakustyka, łącząca zalety optyki i akustyki, otwiera nowe możliwości w zakresie obrazowania tkanek i weryfikacji terapii protonowej. Zasadnicza różnica w stosunku do tradycyjnych metod polega na tym, że fotoakustyka nie tylko umożliwia uzyskiwanie obrazów molekularnych, ale również dostarcza danych na temat właściwości tkanek, takich jak ich gęstość i skład, co jest kluczowe w kontekście protonowej terapii nowotworowej.

Zastosowanie fotoakustycznego obrazowania w weryfikacji zakresu wiązki protonowej opiera się na pomiarze sygnałów akustycznych generowanych przez protony podczas przechodzenia przez różne media, takie jak woda czy tkanki miękkie. Kiedy wiązka protonowa oddziałuje z materią, dochodzi do jej jonizacji, a efektem tego procesu jest emisja fal akustycznych, które mogą być następnie wykryte przez odpowiednie detektory. To zjawisko jest podstawą tzw. jonooakustyki, która jest jedną z obiecujących metod oceny precyzyjności dostarczenia dawki w czasie rzeczywistym.

Wielu badaczy podjęło się pracy nad poprawą dokładności tej technologii. Przykładem jest praca zespołu Schauer i współpracowników (2022), którzy opracowali metodę weryfikacji zakresu wiązki protonowej za pomocą pomiarów jonooakustycznych przy użyciu oceny opartej na korelacji. Używając niskich dawek protonów, ich wyniki wskazują na możliwość osiągnięcia wysokiej dokładności w określaniu głębokości penetrowania wiązki. Równolegle rozwija się technologia akustycznych detektorów protomagnetycznych, które mogą dodatkowo poprawić jakość tych pomiarów.

Jednym z wyzwań związanych z implementacją technologii fotoakustycznej w terapii protonowej jest problem szumów, które mogą zniekształcać wyniki pomiarów. Techniki takie jak denoising sygnału za pomocą algorytmów falek (Sohn et al., 2020) czy głębokie uczenie do poprawy stosunku sygnału do szumu (Wang et al., 2023) stanowią obiecujące rozwiązania, pozwalające na uzyskanie czystszych i bardziej precyzyjnych danych z obrazowania fotoakustycznego.

Warto zauważyć, że zastosowanie fotoakustyki w tym kontekście wymaga także zaawansowanej technologii detekcji, w tym wyspecjalizowanych czujników ultradźwiękowych, które są w stanie wychwycić sygnały generowane przez wiązki protonowe. Prace nad rozwojem tych detektorów, jak i algorytmów rekonstrukcji obrazów 3D, pozwalają na uzyskanie pełnego obrazu zakresu i intensywności wiązki protonowej, co jest nieocenione w kontekście indywidualizowanej terapii nowotworowej.

Dodatkowo, fotoakustyka znajduje zastosowanie także w połączeniu z innymi technologiami obrazowania, takimi jak tomografia komputerowa czy rezonans magnetyczny. Łączenie tych metod pozwala na uzyskanie bardziej kompleksowych danych, które mogą wspierać lekarzy w planowaniu terapii protonowej. Dzięki wykorzystaniu fotoakustyki, możliwe jest uzyskanie szczegółowych obrazów wewnętrznych struktur tkanek, co może zwiększyć skuteczność weryfikacji i dopasowania zakresu wiązki do obszaru nowotworowego.

Zatem, kluczową kwestią dla przyszłości fotoakustycznego obrazowania w terapii protonowej jest dalszy rozwój technologii detekcji oraz algorytmów obrazowania. Ważne będzie również opracowanie metod, które pozwolą na integrację fotoakustyki z innymi technologiami w sposób umożliwiający jeszcze bardziej precyzyjną kontrolę nad procesem leczenia nowotworów protonami.

Jak technologia PA/US może poprawić skuteczność procedur medycznych z minimalną inwazyjnością?

W początkowych próbach wykorzystania PA, światło wykorzystywane do wzbudzenia fotoakustycznego dostarczano na powierzchni tkanki. Jednakże w głębokich tkankach światło przechodzące przez nie doznaje osłabienia, co obniża jakość obrazu. Aby rozwiązać ten problem, zaproponowano dostarczanie światła do tkanek nie tylko powierzchniowo, ale także wewnętrznie, przez włókna optyczne umieszczone w kanałach roboczych narzędzi inwazyjnych. Pomysł ten, zaprezentowany po raz pierwszy przez Piras et al. w 2013 roku, zakładał wykorzystanie igły PA do wizualizacji postępu narzędzia w tkance przy jednoczesnym oświetleniu intersytencyjnym i detekcji US poza ciałem. Wyniki eksperymentów na fantomie piersi kurczaka z sercem ryby perfundowanym krwią wykazały znacznie lepszą widoczność trajektorii igły dzięki PA w porównaniu do obrazów US, z kontrastem wyższym o 17%.

Z czasem wprowadzono systemy PA o większej rozdzielczości spektralnej, co pozwoliło na uzyskanie bardziej precyzyjnych obrazów tkanek. Xia et al. w 2015 roku zaprezentowali interwencyjny platformę multispektralną PA z dwoma zakresami długości fal w podczerwieni (NIR), co umożliwiło lepsze różnicowanie tkanki tłuszczowej i krwi w próbach ex vivo oraz za pomocą modelu świńskiego w żywym organizmie. System ten okazał się przydatny do precyzyjnego przewodzenia wkłucia igły, jak również do identyfikacji tkanek w trakcie zabiegów minimalnie inwazyjnych.

Warto zauważyć, że w ostatnich latach rośnie zainteresowanie diodami LED i diodami laserowymi (LD) jako alternatywami dla tradycyjnych laserów, ze względu na niższe koszty oraz większą mobilność, co sprzyja szerokiemu zastosowaniu tych technologii w klinice. Agano et al. (2016) zaprezentowali możliwość wizualizacji igły Cattelan 20 G w phantomie tkankowym z wykorzystaniem systemu obrazowania LED-based PA/US. W tym przypadku igła z czarną powłoką była widoczna do głębokości 30 mm, a obrazowanie PA pozwoliło na uzyskanie obrazu o wyraźnej rozdzielczości.

Współczesne narzędzia, takie jak cewniki stosowane w procedurach, takich jak ablacja radiofrekwencyjna (RFA) czy operacje endowaskularne, stanowią podstawowy element w minimalnie inwazyjnej medycynie. Cewniki muszą być precyzyjnie prowadzone, a ich umiejscowienie, zwłaszcza końcówki, musi być dokładnie monitorowane. Tradycyjnie wykorzystywano fluoroskopię, jednak wiązała się ona z ryzykiem ekspozycji na promieniowanie jonizujące, a także nie dawała pełnej głębokiej wizualizacji. Z kolei obrazowanie US, choć szeroko stosowane w praktyce klinicznej, nie zawsze zapewniało wystarczającą jakość obrazów, zwłaszcza w kontekście kontrastowania cewników z tkankami miękkimi.

Obrazowanie PA stanowi uzupełnienie obrazowania US, oferując możliwość uzyskania wyraźniejszych obrazów cewników oraz tkanek docelowych w procedurach RFA. Dzięki temu możliwe jest precyzyjne śledzenie rozmieszczenia cewnika w czasie rzeczywistym, co znacznie zwiększa bezpieczeństwo zabiegu. Badania wykazały, że połączenie tych technologii pozwala na uzyskanie obrazu cewnika w głębszych warstwach tkanek, co w przypadku samego US byłoby niemożliwe do osiągnięcia.

Wielomodalne obrazowanie naczyń krwionośnych i jego przyszłość w diagnostyce miażdżycy

Nowoczesne techniki obrazowania wewnątrznaczyniowego, takie jak optyczna tomografia koherentna (OCT) oraz obrazowanie fotoakustyczne (PAI), otwierają nowe możliwości w diagnostyce i ocenie stanu naczyń krwionośnych. Zastosowanie różnych metod pozwala na dokładniejsze zrozumienie struktury ścian naczyń oraz składników blaszek miażdżycowych, co może zrewolucjonizować sposób, w jaki diagnozowane i monitorowane są choroby sercowo-naczyniowe.

Optyczna tomografia koherentna (OCT) jest dobrze znaną techniką, która zapewnia wysoką rozdzielczość przestrzenną w obrębie powierzchni naczynia, ale jej zdolność do charakteryzowania głębszych warstw blaszki miażdżycowej jest ograniczona. Z kolei obrazowanie fotoakustyczne (IVPA) jest nową metodą, która dzięki głębokiemu penetrowaniu tkanek oraz wysokiej rozdzielczości, umożliwia uzyskanie informacji o składzie chemicznym blaszek miażdżycowych i ścian naczyń. Kombinacja tych dwóch technik w ramach jednej sondy wielomodalnej stanowi krok naprzód w diagnostyce miażdżycy, umożliwiając bardziej precyzyjne obrazowanie struktury i kompozycji tkanek.

Dzięki technice PAI możliwe jest uzyskanie obrazów, które pozwalają na dokładne odwzorowanie chemicznego składu blaszki miażdżycowej. Obrazowanie przy różnych długościach fal, takich jak 710, 800, 900, 1100, 1150 czy 1210 nm, pozwala na rozróżnienie komponentów blaszki takich jak elastyna, kolagen czy lipidy. Cząstki lipidowe charakteryzują się szczególnym szczytem absorpcji przy 1210 nm, co pozwala na ich wyraźne uwidocznienie w obrazach PAI.

W połączeniu z obrazami uzyskanymi za pomocą US i OCT, możliwe jest uzyskanie bardziej kompleksowego obrazu ściany naczynia, co znacząco podnosi jakość diagnozy. Przykład z eksperymentów pokazuje, że metoda ta pozwala na wykrycie wczesnych oznak zmian w ścianie naczyń, co może być kluczowe dla wczesnego wykrywania ryzyka zawału serca czy udaru mózgu.

Chociaż metoda ta pokazuje obiecujące wyniki, nadal istnieją wyzwania techniczne, które muszą zostać rozwiązane, aby mogła stać się szeroko stosowana w praktyce klinicznej. Należy do nich poprawa szybkości obrazowania, optymalizacja głębokości penetracji oraz miniaturyzacja sond. Obecnie obrazowanie fotoakustyczne i OCT wciąż mają ograniczoną szybkość, co może prowadzić do artefaktów w obrazach w wyniku ruchu próbki. Zastosowanie szybszych źródeł lasera oraz lepszych technologii skanowania może znacznie poprawić jakość i szybkość obrazowania.

Pomimo tych wyzwań, integracja różnych metod obrazowania, takich jak PAI, OCT oraz US, daje ogromne możliwości w diagnostyce miażdżycy i innych chorób układu sercowo-naczyniowego. W przyszłości technologia ta ma potencjał do adaptacji w systemach obrazowania do zastosowań klinicznych, takich jak obrazowanie koronarne w czasie rzeczywistym, diagnostyka narządów wewnętrznych u małych zwierząt, a także w procedurach minimalnie inwazyjnych. Dzięki dalszemu rozwojowi i miniaturyzacji technologii, multimodalne obrazowanie wewnątrznaczyniowe stanie się podstawą diagnostyki w wielu dziedzinach medycyny.

Jakie są zalety i wyzwania związane z wykorzystaniem nanomateriałów w obrazowaniu fotoakustycznym?

Nanomateriały wciąż stanowią temat intensywnych badań, zwłaszcza w kontekście obrazowania fotoakustycznego (PAI), które ma duży potencjał w diagnostyce medycznej, zwłaszcza w obrazowaniu nowotworów i układu limfatycznego. Wykorzystanie nanomateriałów w PAI opiera się na ich zdolności do generowania sygnałów fotoakustycznych, które umożliwiają uzyskiwanie obrazów o wysokiej rozdzielczości i głębokości penetracji, co jest kluczowe dla diagnostyki in vivo.

Przykładem wykorzystania nanorurek węglowych, połączonych z peptydami RGD, które są ukierunkowane na nowotwory, jest praca Zerdy i współpracowników. Badania wykazały, że takie nanorurki, po wstrzyknięciu do organizmu myszy z guzami, emitowały ośmiokrotnie silniejszy sygnał PA w obszarze guza, w porównaniu do nanorurek nieukierunkowanych. Inna praca, przeprowadzona przez Kima i współpracowników, demonstruje zastosowanie złoconych nanorurek węglowych do obrazowania naczyń limfatycznych, które wykazały niesamowite wzmocnienie kontrastu w zakresie NIR (~102-krotnie), umożliwiając wizualizację układu limfatycznego myszy przy minimalnym naświetleniu. Tego typu podejścia wskazują na olbrzymi potencjał w diagnostyce, zwłaszcza gdy połączone są z celowanymi terapiami.

Jednakże, choć materiały fotoaktywne cieszą się dużą uwagą ze względu na swoje właściwości kontrastujące, napotykają na pewne trudności, takie jak fotostabilność i bezpieczeństwo stosowania. Aby rozwiązać te problemy, Lee i współpracownicy zaprezentowali zastosowanie nanodotów węglowych z azotem (N-doped carbon nanodots), które charakteryzują się nie tylko wysoką absorpcją optyczną w zakresie NIR, ale także wyjątkową fotostabilnością oraz doskonałą biodegradowalnością. Dzięki tym cechom, takie nanodoty węglowe znalazły zastosowanie w obrazowaniu węzłów chłonnych oraz w ablacji nowotworowej za pomocą terapii fototermalnej.

Inną kategorią materiałów stosowanych w PAI są organiczne nanomateriały. Wśród nich wyróżniają się małe cząsteczki organiczne, które ze względu na swoje właściwości są szeroko badane w kontekście systemów dostarczania leków. Ze względu na ich niską toksyczność, biokompatybilność oraz łatwość modyfikacji chemicznych, małe cząsteczki stanowią obiecujący materiał do wykorzystania w obrazowaniu fotoakustycznym. Należy jednak zauważyć, że mimo ich potencjału, wciąż istnieją pewne ograniczenia, takie jak ich łatwa degradacja w wyniku ekspozycji na światło.

Z kolei semiconducting polymer nanoparticles (SPNs) to organiczne nanocząstki, które charakteryzują się wysoką biokompatybilnością i doskonałą stabilnością optyczną, co czyni je idealnymi materiałami do stosowania w PAI. Dzięki łatwej modyfikacji ich struktury, można dostosować ich właściwości optyczne, a także poprawić ich rozpuszczalność w środowisku biologicznym. SPNs stanowią obiecującą alternatywę dla bardziej tradycyjnych materiałów, jednakże ich niska rozpuszczalność w wodzie wciąż stanowi pewne wyzwanie.

Pomimo ogromnego potencjału nanomateriałów w obrazowaniu fotoakustycznym, ważne jest, aby zrozumieć, że nie wszystkie materiały będą odpowiednie do zastosowań medycznych. Wybór odpowiedniego materiału zależy od wielu czynników, takich jak biokompatybilność, stabilność fotochemiczna, głębokość penetracji w tkanki, a także łatwość wytwarzania i koszt produkcji. W miarę jak badania nad nanomateriałami będą się rozwijać, możliwe będzie opracowanie bardziej zaawansowanych i bezpiecznych materiałów, które będą miały szerokie zastosowanie w diagnostyce oraz leczeniu chorób nowotworowych i innych schorzeń.

Jak rozwój systemów obrazowania fotoakustycznego z wykorzystaniem włókien multimodowych może zmienić przyszłość medycyny?

Systemy obrazowania fotoakustycznego (PAI) wykorzystują fale akustyczne do tworzenia obrazów tkanek na podstawie absorpcji światła w różnych chromoforach, takich jak hemoglobina czy lipidy. Jednym z kluczowych wyzwań w tej technologii było rozwinięcie metod, które umożliwiłyby uzyskanie obrazów o wysokiej rozdzielczości w czasie rzeczywistym, co jest niezbędne w wielu zastosowaniach klinicznych, zwłaszcza w chirurgii. W kontekście tego celu, zastosowanie włókien multimodowych (MMF) z modulacją kształtu frontu fali (wavefront shaping) w połączeniu z technologiami takich jak DMD (digital micromirror device) stało się przełomowe.

Pierwsze badania nad wykorzystaniem MMF w obrazowaniu fotoakustycznym wykazały, że ta technologia, pomimo pewnych ograniczeń związanych z niską prędkością rejestracji obrazów, oferuje ogromny potencjał. W 2021 roku, zespół badaczy z naszego laboratorium zaprezentował system, który łączył fotoakustyczne obrazowanie i fluorescencję za pomocą włókna multimodowego i cyfrowego układu luster (DMD). Dzięki temu, udało się uzyskać obrazy o wysokiej rozdzielczości i szybkości, co umożliwiło rejestrowanie obrazów komórek czerwonych krwinek myszy w czasie rzeczywistym z prędkością video. Rozdzielczość przestrzenno-czasowa tego systemu była skalowalna, co pozwoliło na osiągnięcie obrazów wideo przy prędkości do 47 kHz.

Nie tylko MMF, ale także inne nowoczesne technologie światłowodowe, takie jak cienkowarstwowe czujniki piezoelektryczne czy materiały o wysokiej przezroczystości, zostały użyte w miniaturowych sondach endoskopowych. Ich zaletą jest łatwość produkcji oraz niski koszt, chociaż wiąże się to z pewnymi ograniczeniami w zakresie czułości, szczególnie w przypadku małej powierzchni detekcji.

W przyszłości wyzwaniem pozostaje również szybka akwizycja obrazów. Aktualnie, systemy takie jak DMD działają z częstotliwościami do 47 kHz, co pozwala na uzyskanie obrazów w rozdzielczości 100×100 pikseli w tempie do 4,7 klatki na sekundę. W przypadku zastosowań chirurgicznych, konieczne będzie osiągnięcie wyższych prędkości. Istnieje wiele obiecujących metod przyspieszających akwizycję obrazów, takich jak głębokie sieci neuronowe (DCNN), które mogą znacznie zwiększyć prędkość bez utraty jakości obrazu. Innowacyjne podejścia do wykorzystania szybszych urządzeń, jak deflektory akusto-optyczne (AOD), które potrafią realizować modulację fazy w dużo szybszym tempie niż tradycyjne urządzenia, również stanowią kluczowy kierunek rozwoju w tej dziedzinie.

Z kolei jednym z najważniejszych wyzwań pozostaje opracowanie odpowiednich źródeł światła o różnych długościach fal, które pozwolą na uzyskanie obrazów multispektralnych. Dzięki wykorzystaniu takich źródeł światła, możliwe będzie uzyskiwanie obrazów o bogatszej informacyjności, obejmujących nie tylko hemoglobinę, ale także inne chromofory, takie jak lipidy, woda, kolagen, czy DNA. Obecnie wykorzystywane lasery diodowe i lasery Ti:sapphire oferują ograniczoną możliwość zmiany długości fali, co ogranicza możliwości technologii.