Jak fotoredoks kataliza umożliwia stereoselektywne funkcjonalizowanie pochodnych azaarenów?

Fotoredoks kataliza odgrywa kluczową rolę w nowoczesnej chemii asymetrycznej, umożliwiając precyzyjne wytwarzanie chiralnych związków organicznych, które są niezbędne w syntezach farmaceutycznych. Jednym z najnowszych osiągnięć w tej dziedzinie jest rozwój fotoredoks katalizatorów, które łączą ze sobą działanie światła widzialnego oraz chiralnych katalizatorów aminowych, umożliwiając syntezę szerokiej gamy chiralnych azaarenów z wysoką selektywnością stereochemiczną.

W 2018 roku MacMillan i jego zespół zaprezentowali innowacyjną metodę, w której wykorzystywano katalizatory molekularne i mechanizm „spin-center shift” (SCS), co pozwalało na selektywne przekształcanie 4-(hydroksymetyl)pirydyn i aldehydów w β-chiralne azaarene, w tym pirydyny i chinoliny. Zastosowana strategia osiągnęła wyjątkowe wyniki w zakresie wydajności reakcji (do 93%) i enancjomeryczności (ponad 99% ee). Ponadto, metoda ta okazała się skuteczna w tworzeniu stereocenterów w pozycji 4, co stanowi istotną innowację w porównaniu do tradycyjnych metod katalizy CHB (ang. Chiral Hydrogen Bond).

W 2022 roku, zespół Jiang’a wprowadził kolejny przełomowy krok, opracowując reaktywację kooperacyjnych procesów fotoredoksowych oraz katalizy CHB, pozwalającą na przeprowadzanie reakcje addycji koniugowanych rodnikowych dla N-arylglicyn i alkenylazaarenów. Ta innowacyjna metoda wykazała się niezwykłą wszechstronnością, umożliwiając syntezę różnych azaarenów z β-tercyjnymi stereocentrami (40), osiągając wyniki aż do 97% wydajności oraz enancjomeryczności przekraczającej 99%. Dodatkowo, ta technika stała się bardziej efektywna w tworzeniu szerokiego spektrum chiralnych związków biologicznie aktywnych, takich jak abietyczna kwas (40k), uzyskiwanego z diastereoizomerowym stosunkiem przekraczającym 20:1.

W 2024 roku, kontynuując swoje wcześniejsze badania, Jiang i współpracownicy zaprezentowali nowatorską metodę z wykorzystaniem sprzężenia rodnikowego i enantioselektywnego protonowania, co pozwoliło na uzyskanie β-stereocenterowych azaarenów z dużymi wydajnościami i bardzo dobrymi enancjomerycznościami (91% ee). Ta technika otworzyła nowe możliwości w syntezach związków farmaceutycznych, szczególnie dla takich związków jak analogi Fasudilu (42e), które można łatwo syntetyzować w warunkach fotoredoksowych.

Szczególną uwagę należy zwrócić na metodę wprowadzoną przez Jiang’a, która umożliwia zastosowanie fenylowych azaarenów w reakcjach sprzężenia rodnikowego i de Mayo, co prowadzi do powstania diketonów 1,5 zawierających chiralne centra. Wspomniana metoda pozwala na uzyskanie różnych rodzajów chiralnych związków, w tym chiralnych pyridyn β-kwaternalnych (45a–f), uzyskując je z wydajnością do 81% oraz ee do 91%. Te zaawansowane metody wytwarzania chiralnych azaarenów otwierają szerokie możliwości dla chemii materiałów i farmacji.

Kataliza fotoredoksowa, dzięki swojej zdolności do tworzenia wysokiej jakości chiralnych związków z pełną kontrolą nad stereochemią, stanowi nieoceniony instrument w nowoczesnej chemii organicznej. Może być wykorzystywana do budowy złożonych struktur chemicznych, w tym takich, które zawierają rzadkie i trudne do uzyskania stereocentrowe położenia, jak γ-stereocentra. Przykładem może być reakcja redukcyjnego dodawania rodnikowego z użyciem wina (46) oraz aldehydów i ketonów (47), co pozwala na produkcję chiralnych azaarenów z doskonałą enancjomerycznością. Takie innowacje znacząco wpływają na rozwój nowoczesnej chemii i medycyny, umożliwiając syntetyzowanie nowych, bardziej efektywnych i precyzyjnych leków, które są bardziej selektywne, a więc mają mniej działań niepożądanych.

Warto również zwrócić uwagę na przyszłe kierunki badań w tej dziedzinie. Choć metoda fotoredoksowa wykazuje ogromny potencjał, wciąż jest miejsce na dalszy rozwój i optymalizację takich reakcji. Należy kontynuować poszukiwania nowych, bardziej efektywnych katalizatorów oraz dopracowywać mechanizmy reakcji, aby uzyskać wyższe wydajności i lepszą selektywność. W szczególności warto poświęcić uwagę możliwościom rozszerzenia tej technologii na szerszy wachlarz związków azaarenu, a także na inne klasy związków, które mogą zyskać dzięki tej metodzie nową jakość.

Jakie są możliwości i mechanizmy fotoindukowanej funkcjonalizacji pierścienia pirydyny przy użyciu soli pirydyniowych?

Fotoindukowana funkcjonalizacja C–H w pozycji pirydylowej stanowi istotny postęp w syntezie asymetrycznej, łącząc katalizę NHC z chemią rodnikową w sposób selektywny i przyjazny dla środowiska. Ta metoda umożliwia wprowadzanie złożonych grup fluoroalkilowych do układów heterocyklicznych, co ma fundamentalne znaczenie zarówno dla chemii syntetycznej, jak i medycznej. Przykładem jest metoda indukowana światłem widzialnym, oparta na odwracalnym tworzeniu pośredniego alkilidenowego dihydropirydynu z soli N-amidopirydyniowej, który następnie reaguje z zewnętrznymi rodnikami. W rezultacie powstają nowe wiązania węgiel-węgiel lub węgiel-siarka w pozycji pirydylowej, przy czym mechanizm obejmuje generację rodnika CF3 przez proces SET między utlenionym kationem rodnikowym a substratem z soli sulfinianowej. Obecność alkenów pozwala na dalsze reakcje kaskadowe z udziałem rodników CF3, znacznie rozszerzając zakres transformacji.

Kluczowym aspektem tego podejścia jest wykorzystanie światła widzialnego do selektywnej modyfikacji pochodnych pirydyny, co umożliwia tworzenie złożonych struktur heterocyklicznych w warunkach łagodnych, co jest niezwykle cenne z punktu widzenia projektowania leków i zrównoważonej syntezy.

W dalszym rozwoju tej dziedziny zaproponowano strategie fotokatalitycznej trifluorometylacyjnej pirydylacji alkenów, wykorzystujące w reakcji sole N-triflowe powstające in situ z pirydyny i trifluorylowego anhydrydu. Proces ten rozpoczyna się od inicjacji przez ekscytowany eosyn Y, który generuje rodniki CF3, a następnie przebiega przez atak tych rodników na alkeny, tworząc rodniki alkilowe, które addycyjnie przyłączają się w pozycji C4 pierścienia pirydyny. Finalnym etapem jest deprotonacja i rozerwanie wiązania C–S, co prowadzi do produktu o wysokiej selektywności i regeneracji rodnika CF3, co wskazuje na potencjał procesu łańcuchowego.

Metoda ta jest nie tylko wszechstronna, ale również pozwala na wprowadzenie jednoczesne grup pirydylowych i trifluorometylowych do nieaktywnych alkenów, otwierając nowe perspektywy w syntezie fluorowanych heterocykli, które mają zastosowanie m.in. w chemii medycznej.

Innym innowacyjnym osiągnięciem jest odległa funkcjonalizacja C(sp3)–H poprzez generowanie rodników iminylowych bezpośrednio przez wzbudzenie in situ powstających soli oksymowych. Proces rozpoczyna się od aktywacji elektrofiliowej amidu i powstania iminium triflatowego, a następnie fotolizy z homolitycznym rozszczepieniem wiązania N–O, które prowadzi do rodnika iminylowego. Ten z kolei przechodzi przez 1,5-przeniesienie atomu wodoru, wytwarzając nukleofilowy rodnik alkilowy, który addycyjnie przyłącza się do pozycji C2 pierścienia pirydyny. Podejście to ukazuje unikalną zdolność do selektywnej funkcjonalizacji odległych wiązań C–H i transformacji związków hydroksamatów w strukturalnie różnorodne adduktowe pirydyl-allenylowe, podkreślając potencjał hydroksamatów jako prekursorów w chemii rodnikowej.

Równie ważna jest metoda indukowana energią przeniesienia [3+2] cykloaddycji N–N pirydyniowych ylidów, wykorzystująca unikalną reaktywność trypletowego stanu tych związków w obecności fotosensybilizatora, takiego jak fac-[Ir(ppy)3]. Reakcja ta pozwala na efektywną syntezę γ- i δ-laktamów z grupą orto-pirydylową o wysokiej diastereoselektywności 1,2-syn. Mechanizm obejmuje transfer energii na ylid, tworzenie wiązania C–N przez przejście o niskiej energii aktywacji, powstawanie i rekombinację intermediatu diradikalu oraz kolejne etapy: transfer protonu, rozpad wiązania N–N i rearomatyzację pierścienia pirydynowego. Ta metoda rozwiązuje dotychczasowe problemy syntetyczne związane z dostępem do laktamów zawierających heteroareny i rozszerza zrozumienie mechanizmów fotocykloaddycji.

Wszystkie te innowacje podkreślają znaczenie soli pirydyniowych funkcjonalizowanych w pozycji N jako narzędzi do selektywnej i efektywnej modyfikacji pierścienia pirydyny. Kluczowym elementem sukcesu jest wykorzystanie łagodnych warunków fotokatalitycznych i reaktantów generujących rodniki, które pozwalają na precyzyjne sterowanie przebiegiem reakcji, minimalizując niepożądane produkty i uszkodzenia substratów. Taka metodologia zmienia podejście do modyfikacji heterocykli, zwłaszcza w kontekście syntezy związków bioaktywnych i leków, gdzie selektywność, warunki reakcji i możliwość late-stage functionalization są krytyczne.

Ważne jest zrozumienie, że mechanizmy tych reakcji łączą klasyczne procesy SET z unikalną chemią rodnikową, co pozwala na aktywację trudnych do functionalizacji pozycji C–H bez potrzeby stosowania silnych reagentów czy wysokich temperatur. Ponadto, regeneracja rodników w procesach kaskadowych zwiększa efektywność i potencjał skalowalności tych metod. Zrozumienie subtelności tych mechanizmów jest niezbędne do dalszego rozwoju i optymalizacji strategii funkcjonalizacji pirydyn oraz do ich adaptacji w syntezie złożonych molekuł o znaczeniu farmaceutycznym i materiałowym.

Jak efektywnie wykorzystać światło widzialne w syntezach imidazopirydyn i imidazotiazoli?

Reakcje fotochemiczne w medycynie stanowią obiecującą alternatywę dla tradycyjnych metod syntez chemicznych. W szczególności, imidazopirydyny i imidazotiazole są wyjątkowo ważne w chemii medycznej ze względu na szeroki wachlarz ich działań biologicznych, takich jak działanie przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe, przeciwzapalne oraz grzybobójcze. W wielu metodach syntez tych związków, fotonami widzialnymi inicjuje się reakcje, które są przeprowadzane bez użycia katalizatorów i rozpuszczalników, co znacząco zwiększa efektywność i zgodność z zasadami zielonej chemii.

Jednym z takich przykładów jest metoda opracowana przez Siddiquiego, która umożliwia syntezę 3-aminoimidazopirydyn (1d) w warunkach bezzastosowania katalizatorów i rozpuszczalników. W tej reakcji, 2-aminopirydyna (1a), aldehyd (1b) i izocyjanek (1c) reagują w zamkniętym naczyniu kolbowym, pod wpływem światła o mocy 24 W, przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Wynik reakcji to produkt uzyskiwany w niemal 98% wydajności. Zauważono, że w ciemności, czyli bez naświetlania światłem, produkt powstaje jedynie w minimalnych ilościach, co wyraźnie wskazuje na kluczową rolę światła widzialnego w aktywacji reakcji. Metoda ta okazała się bardzo wszechstronna, gdyż umożliwia stosowanie różnych podstawników w 2-aminopirydynach, aldehydach i izocyanekach, uzyskując produkty w wysokich wydajnościach, niezależnie od natury elektronowej substratów. Co więcej, metoda ta umożliwia również syntezę imidazotiazoli, co czyni ją jeszcze bardziej uniwersalną.

Kolejnym interesującym podejściem jest metoda Komogortseva, która wykorzystuje promieniowanie UV do syntez imidazopirydyn (2b) z 5-hydroksy-2-metylo-4H-pyran-4onu (2a). W tej reakcji zastosowano lampę UV o długości fali 365 nm, a produkt uzyskano po 30 godzinach reakcji. Mimo że reakcja przebiegała w niskiej wydajności, wynoszącej maksymalnie 30%, jej znaczącym atutem była prostota i brak potrzeby stosowania skomplikowanych katalizatorów. Mechanizm tej reakcji wskazuje na przejście przez reakcje typu Norrisha, w wyniku których powstają pośrednie rodniki. Brak potrzeby użycia toksycznych rozpuszczalników i katalizatorów oraz wysokie zużycie atomów przy minimalnej liczbie etapów chemicznych stanowiły istotne zalety tej metodologii.

Podobne podejście zastosował Thomas w 2020 roku, opracowując metodę syntezującą imidazopirydyny (3c) z alkenów (3a) poprzez reakcji z N-bromosukcynimidem (NBS), także pod wpływem światła widzialnego. Proces ten, prowadzony w warunkach bez katalizatorów, przebiegał w dwóch etapach, gdzie kluczowym czynnikiem aktywującym reakcję było promieniowanie UV o długości fali 380–390 nm. Pomimo stosunkowo wysokiej wydajności (do 78%), reakcja ta była bardziej efektywna w obecności arylowych alkenów, w tym również tych z grupami elektronodonującymi i elektronakceptującymi.

Coraz większe znaczenie zdobywa również synteza przy pomocy kompleksów donor-akceptor elektronów (EDA), jak ma to miejsce w metodzie opracowanej przez Novikova w 2022 roku. W tej reakcji, 2-bromoaziryny (4a) reagują z pirydynami (4b), tworząc intermediaty, które pod wpływem promieniowania UV przechodzą w imidazopirydyny (4c). Metoda ta, mimo wysokiej wydajności (do 93%), jest ograniczona do użycia silnych grup elektronodających w pozycji C-2 pierścienia imidazolowego.

Warto również zwrócić uwagę na metody metalokatalizowane, które łączą światło widzialne z wykorzystaniem metali przejściowych jako katalizatorów. W przykładzie zaprezentowanym przez Mauryę i Kamala w 2017 roku, użycie 2 mol% Ru(bpy)3Cl2·6H2O jako fotokatalizatora oraz światła widzialnego umożliwiło uzyskanie imidazopirydyn (5c) z α-keto winyl azidów (5b) przy wydajności do 96%. W tej metodzie istotnym atutem była szeroka tolerancja dla różnych podstawników i grup funkcyjnych, co otworzyło drogę do dalszych badań nad zastosowaniem tej metodologii w przemyśle.

Dzięki tym wszystkim przykładom jasno widać, że wykorzystanie światła widzialnego w syntezach chemicznych nie tylko pozwala na uzyskiwanie związków o interesujących właściwościach biologicznych, ale również stanowi krok ku bardziej ekologicznym i efektywnym procesom syntez. Fotochemiczne podejścia do syntez imidazopirydyn i imidazotiazoli pokazują, że brak katalizatorów i rozpuszczalników, wysoka wydajność atomowa oraz łatwość zastosowania w skali przemysłowej są kluczowymi korzyściami, które mogą przyczynić się do rozwoju zrównoważonej chemii.