Wat zijn de recente vorderingen in enantioselectieve functionalisatie van azaarenen?

In recente jaren zijn er door Jiang en zijn collega's aanzienlijke vorderingen geboekt op het gebied van enantioselectieve reductie van β-polyfluoroalkylated enonen, die pyridine-substituten bevatten. Dit onderzoek heeft als doel de synthese van γ-fluor-bevattende stereocentra azaarenen te bevorderen. Door gebruik te maken van een duale katalyse-aanpak met 3DPAFIPN en CHB, werd een breed scala aan derivaten geproduceerd, waaronder pyridines, chinolines en 7,8-benzochinolines, met hoge opbrengsten en enantiomeeroverschotten (ee). Een opvallend resultaat was het gebruik van een stoichiometrische hoeveelheid H2O als protonbron, zonder nadelige effecten op de opbrengst of ee. Bij gebruik van D2O onder standaardomstandigheden werd een γ-chirale D-azaaren met meer dan 99% deuteratie verkregen, met een opbrengst van 70% en een ee van 98%. Dit toont niet alleen de effectiviteit van de methode aan, maar ook de mogelijkheid om verder te bouwen aan de synthese van meer complexe multi-deuterium-bevattende azaarenen.

Met de vooruitgang in α-, β- en γ-stereocentra-azaarenen hebben onderzoekers verschillende voorbeelden van multi-stereocentra-azaarenen gerapporteerd, waarbij een soortgelijke duale katalytische strategie werd toegepast. Zo ontwikkelde Jiang in 2020 een fotoredox-katalytische [3+2] cycloadditie voor de constructie van α,β-distereocentra-azaarenen door het combineren van α-gebranste 2-vinylazaarenes met cyclopropylamines. Deze redox-neutrale aanpak toonde aan dat een breed scala aan waardevolle azaarenen gesynthetiseerd kan worden, waaronder moleculen met zowel α-alleen koolstof-quaternaire als β-tertiëre stereocentra, met opbrengsten tot 97% en diastereoselectiviteiten van meer dan 19:1 dr.

Deze methode bleek effectief voor pyridine-analogen, maar kon ook worden toegepast op andere azaarene-derivaten zoals benzimidazolen, chinolines en isoquinolines. Dit type synthese maakt gebruik van ingenieuze technieken, waaronder een drievoudig oplosmiddelensysteem (Et2O/CPME/benzeen) en extreem lage temperaturen (-60°C), wat de stereocontrole en efficiëntie van de processen bevorderde. De veelzijdigheid van deze benadering is te zien in de productie van 3-pyridine producten met een opbrengst van 83% en een ee van 91/92%, wat de brede toepasbaarheid van de techniek onderstreept.

In 2021 werden door Jiang en collega’s verschillende methoden ontwikkeld, zoals de reductieve kruis-koppeling gevolgd door enantioselectieve protonatie, wat leidde tot de constructie van δ- en α,δ-stereocentra-azaarenen. Onder gebruik van een synergetisch DPZ- en CHB-katalysatorsysteem werden vinylazaarenes en α-gebranste vinylketonen omgezet in enantiopure azaarene-derivaten, met een hoog rendement en uitstekende diastereoselectiviteiten. De integratie van α-gebranste cyclische ketonen bevorderde de synthese van cyclische verbindingen met δ-koolstofylfunctionaliteit.

De voortdurende vooruitgang op dit gebied illustreert het potentieel van fotoredox-katalyse voor het creëren van complexe azaarene-structuren met meerdere stereocentra, wat niet alleen de fundamenten legt voor toekomstige synthetische toepassingen, maar ook voor de ontwikkeling van nieuwe bioactieve verbindingen voor farmaceutische toepassingen.

Een ander belangrijk punt is de toepassing van fotoredox-katalyse voor de asymmetrische functionalisatie van azaarenen, die in veel gevallen nog beperkt is. De huidige onderzoeken concentreren zich voornamelijk op synergetische katalytische systemen die fotoredox en CHB-katalyse combineren, waarbij de katalytisch actieve sites zich beperken tot specifieke posities binnen de pyridineringen, wat de ruimtelijke organisatie van de chiraliteitscentra construeert.

Endtext

Hoe zichtbare lichtbronnen de synthese van imidazopyridines en imidazothiazolen bevorderen zonder katalysatoren of oplosmiddelen

Imidazo-gefixeerde skeletten spelen een cruciale rol in de geneeskundige chemie door hun brede scala aan farmacologische en biologische activiteiten, waaronder antibacteriële, antivirale, ontstekingsremmende en fungicide eigenschappen. Recent zijn er verschillende innovatieve methoden ontwikkeld voor de synthese van imidazopyridines en imidazothiazolen, waarbij gebruik wordt gemaakt van zichtbare lichtbronnen zonder de noodzaak van katalysatoren of oplosmiddelen. Deze benaderingen bieden verschillende voordelen, waaronder mildere reactomstandigheden, hoge opbrengsten en ecologische voordelen door de afwezigheid van toxische oplosmiddelen.

De veelzijdigheid van deze methoden wordt verder benadrukt door de toepassing op de synthese van imidazothiazolen, wat eveneens tot uitstekende opbrengsten leidde. De mechanistische studies suggereren een lichtgeïnduceerd vrije radicalenpad, wat werd bevestigd door experimenten waarbij radicalen werden gevangen. Dit toont aan dat de reactie via een fotochemische route verloopt, waarbij de energie van het licht wordt gebruikt om de reacties te starten zonder de noodzaak van een katalysator.

In een andere benadering, ontwikkeld door Komogortsev et al. in 2019, werd een zichtbaar lichtgeïnduceerde methode voorgesteld voor de synthese van imidazo[1,5-a]pyridine-5,8-dionen, beginnend met 5-hydroxy-2-methyl-4H-pyran-4-on. Dit proces werd uitgevoerd onder UV-straling van een Vilber Lourmat VL-6.LM-lamp bij 365 nm gedurende 30 uur, wat resulteerde in een opbrengst van 30%. De studie benadrukte dat deze reactie alleen plaatsvond in de aanwezigheid van een sterk elektron-gevende groep in de C-2 positie van de imidazoolring. Dit onderstreept de betekenis van de elektronische effecten van de substituenten in de reactie.

In 2020 introduceerde de Thomas-groep een zichtbare lichtpromotie voor de synthese van imidazole[1,2-a]pyridines via oxybrominatie van alkenen. Dit proces verliep via de vorming van α-bromo ketonen, die reageerden met 2-amino pyridine, resulterend in een product met een opbrengst van 78%. De reactieve stappen werden uitgevoerd in acetonitril/watermengsels onder UV-LED-licht, en de reactievolgorde toonde de afhankelijkheid van lichtactivatie. Dit suggereert dat de radicalaire route de voornaamste mechanisme is in deze transformatie.

In de laatste jaren is het gebruik van de zogenaamde electron donor-acceptor (EDA) complexen voor de synthese van imidazopyridines steeds belangrijker geworden. In 2022 ontwikkelden Novikov et al. een EDA complex-gemediëerde één-pot synthese van imidazo[1,2-a]pyridines, door 2-bromoazirines en pyridines samen te brengen onder lichtactivatie. Deze methode leverde tot 93% opbrengst op binnen 14 uur. De reactie doorliep een radicalaire tussenstap, wat werd bevestigd door zowel experimenten met radicalen als door DFT-berekeningen.

Verder werd in 2017 een duurzame en groenere protocol voorgesteld door Maurya en Kamal, die 2-mol% van het photocatalysator Ru(bpy)3Cl2·6H2O gebruikten voor de synthese van imidazo[1,2-a]pyridine. De reactie vond plaats onder zichtbare lichtomstandigheden in ethylacetaat als oplosmiddel, wat resulteerde in een opbrengst van 96%. Deze benadering werd getest op een breed scala aan substraten en bleek goed geschikt voor industriële toepassingen, aangezien de reactie zonder katalysator of oplosmiddel plaatsvond.

Deze benaderingen maken gebruik van een veelbelovende techniek waarbij de fotochemische activering van de reactanten in de plaats komt van traditionele katalysatoren en oplosmiddelen. Dit biedt niet alleen een vermindering van schadelijke chemicaliën, maar ook een hogere efficiëntie van de reacties en kan helpen bij het verlagen van de milieu-impact van chemische syntheses.

Heterocycle Synthesis via Photochemical Transformation of 2H-Azirines: The Role of Light and Mechanisms

De fotochemische omzetting van 2H-azirinen heeft de afgelopen jaren veel aandacht gekregen vanwege de potentie voor de synthese van heterocyclische verbindingen. Deze benadering is aantrekkelijk door zijn milieu-vriendelijke karakter, wat het gebruik van licht, met name zichtbaar licht, als energiebron betreft. Licht wordt daarbij gezien als een duurzame energiebron, die bijdraagt aan de reductie van de afhankelijkheid van chemische katalysatoren en de productie van schadelijke bijproducten. De afgelopen tien jaar concentreerden onderzoekers zich vooral op de transformatie van 2H-azirinen onder ultraviolet (UV) licht. Echter, met de opkomst van zichtbare lichtfotocatalyse, die als een ecologisch verantwoorde en duurzame energieoptie wordt beschouwd, is de focus verschoven naar de omzetting van 2H-azirinen onder deze lichtomstandigheden.

De verscheidenheid aan lichtbronnen speelt een cruciale rol in de fotochemische processen van 2H-azirines. UV-licht wordt traditioneel gebruikt vanwege zijn hogere energie en de directe effectiviteit in het veroorzaken van chemische transformaties. Recentelijk heeft zichtbaar licht echter veel belangstelling gekregen, voornamelijk door de voordelen van lagere energie-instellingen en de duurzaamheid van de gebruikte energiebron. Dit heeft geleid tot het idee van zichtbare lichtgestuurde reacties, die kunnen worden gebruikt zonder de noodzaak voor zware katalysatoren, wat niet alleen de kosten verlaagt, maar ook de milieu-impact vermindert.

Belangrijk is dat hoewel veel vooruitgang is geboekt, het onderzoek naar de fotochemische reacties van 2H-azirines nog relatief onvolledig is. Er is een significant gebrek aan gedocumenteerde gevallen waarin de ringopening van 2H-azirines onder zichtbare lichtomstandigheden wordt gerealiseerd via EDA-complexen of door middel van radicaalmediatie. De noodzaak voor verder onderzoek naar de optimalisatie van lichtomstandigheden en de keuze van geschikte fotokatalysatoren is daarom duidelijk aanwezig. De verwachting is dat door het verder onderzoeken van deze mechanismen, er nieuwe en efficiëntere methoden ontwikkeld zullen worden voor de synthese van heterocyclische verbindingen.

Hoe cycloadditie met arenes de chemische diversiteit kan vergroten

Cycloadditie is een krachtige synthetische methode in de organische chemie die in toenemende mate wordt toegepast voor de vorming van complexe moleculaire structuren. De reactie van (hetero)arenen met verschillende additieven zoals alkenen, alkynen en vinylcyclopropanen, resulteert in de vorming van nieuwe koolstof-koolstof- of koolstof-heteroato-banden, wat leidt tot moleculen met verhoogde complexiteit. Een bijzonder interessante ontwikkeling in dit veld is de energieoverdracht-gestuurde dearomatisatie van heteroarenen, waarbij de aromatische structuur van de uitgangsstof wordt doorbroken om nieuwe, complexe cyclische structuren te genereren. Dit proces is een veelbelovende benadering in de ontwikkeling van nieuwe natuurlijke producten, farmaceutische stoffen en functionele materialen.

De dearomatisatie van indole-derivaten is een voorbeeld van hoe cycloadditie kan leiden tot de synthese van complexe natuurlijke producten. Voorbeelden zijn de isolatie van stoffen zoals (-)-flustramine B, mollenine A, pseudophrynaminol, en (-)-chimonanthine, waarbij indolen reageren met verschillende elektrofiele of nucleofiele moleculen. Dit type reactie heeft het mogelijk gemaakt om polycyclische indoline-kaders te bouwen die van groot belang zijn in de farmaceutische chemie en andere toepassingsgebieden.

De toepassing van fotokatalyse in de dearomatisatie van (hetero)arenen biedt voordelen die niet aanwezig zijn in thermodynamisch aangedreven reacties. Fotokatalytische processen maken gebruik van de energie van zichtbaar licht om het elektron van een fotosensitizer in een hogere energietoestand te brengen, wat de reactiebarrière verlaagt. Dit is vooral belangrijk in gevallen waar de thermodynamische voordelen van de reactie niet vanzelfsprekend zijn, bijvoorbeeld bij het breken van de aromatische stabiliteit van het substraat. Door middel van deze processen kunnen nieuwe verbindingen worden gevormd die anders moeilijk te verkrijgen zouden zijn.

De mechanistische inzichten die zijn verkregen door experimenten en DFT-berekeningen, hebben ons begrip van de foto-gedreven dearomatisatie aanzienlijk verdiept. Door het toepassen van energieoverdracht- en elektronoverdrachtsmechanismen wordt het mogelijk om controle uit te oefenen over de selectiviteit van de reactie, wat essentieel is voor het ontwerp van specifieke moleculaire structuren. Daarnaast worden de reacties vaak gekatalyseerd door organische of organometaalverbindingen, waardoor enantioselectiviteit kan worden geïntroduceerd en nieuwe stereogene centra in het molecuul kunnen worden gecreëerd.

Bij de uitvoering van dergelijke reacties moet men rekening houden met verschillende factoren, zoals de keuze van het type heteroarene en het gekozen biradicale acceptormolecuul. De specifieke aard van de reactanten en de reactieomstandigheden bepaalt de efficiëntie en de selectiviteit van de reactie. Experimentele gegevens en de toepassing van DFT-berekeningen zijn van cruciaal belang bij het begrijpen van de verschillende stappen in het mechanisme, evenals de invloed van de energetische factoren die een rol spelen in de fotokatalytische processen.

Naast de synthese van complexe moleculen, biedt de dearomatisatie van heteroarenen via energieoverdracht belangrijke perspectieven voor de ontwikkeling van nieuwe functionele materialen. Deze materialen kunnen worden gebruikt in verschillende technologieën, van sensoren en fotonische apparaten tot katalyse en geneesmiddelen. Het vermogen om moleculen te ontwerpen met specifieke eigenschappen, gebaseerd op de gecontroleerde breking van aromatische structuren, opent nieuwe mogelijkheden in de materialenkunde en nanotechnologie.

In de nabije toekomst zullen verdere vorderingen in de fotokatalyse en energieoverdracht leiden tot nieuwe synthetische routes voor de productie van heterocyclische verbindingen en complexere moleculen. De verdere ontwikkeling van nieuwe fotosensitisators, die specifiek kunnen worden afgestemd op bepaalde reacties, zal een sleutelrol spelen bij het verbeteren van de efficiëntie en selectiviteit van de dearomatisatieprocessen. Daarnaast zal het begrijpen van de mechanistische details van deze reacties bijdragen aan het ontwerp van efficiëntere katalysatoren en de optimalisatie van de reactieomstandigheden.

Hoe kan fotochemische reacties worden toegepast in de synthese van gefuseerde thiophenen?

De toepassing van fotochemie in de organische synthese heeft in de afgelopen jaren aanzienlijke vooruitgang geboekt, met de nadruk op het gebruik van zichtbaar licht en fotokatalysatoren voor de opbouw van complexere moleculaire structuren. Bij de synthese van gefuseerde thiophenen zijn verschillende strategieën ontwikkeld die gebruik maken van licht als energiebron, wat resulteert in efficiënte en milieuvriendelijke reacties.

Een van de meest opvallende ontwikkelingen in de studie van gefuseerde thiophenen was de toepassing van enkel-elektronoverdracht (SET) processen, die sulfonylradicalen genereren bij de reactie van sulfonylchloriden met alkynen. Deze radicalen ondergaan vervolgens een intramoleculaire cyclisatie, wat leidt tot de vorming van het eindproduct met de afgifte van een methylradicaal. Dit mechanisme is een voorbeeld van een radicalaire benadering die de basis vormt voor een aantal latere fotochemische reacties.

In 2019 heeft de Yang-groep een eenvoudige en efficiënte strategie ontwikkeld voor de synthese van 3-sulfonylbenzo[b]thiophenen, door gebruik te maken van kaliumjodide (KI) als katalysator en kaliumsulfinaat als oxidator. De reactie vond plaats in een oplosmiddelcombinatie van acetonitril en water, met uitstekende opbrengsten van 69 tot 92% bij verschillende substituenten op zowel het alkynylthioanisool als het natriumsulfinaat. Dit onderzoek benadrukt de effectiviteit van radicaal-gebaseerde cyclisaties in de fotochemische synthese van thiophenen, waarbij de vrije radicalen die tijdens de reactie ontstaan, een sleutelrol spelen in de reactie.

Een ander belangrijk onderzoek werd in 2018 uitgevoerd door de Kshirsagar-groep, die een fotoredox-catalyse ontwikkelde voor de synthese van 3-thiocyanobenzo[b]thiophenen. Hierbij werd zichtbaar licht als energiebron gebruikt, terwijl zuurstof als oxidator fungeerde. De fotoredoxreactie, uitgevoerd zonder metalen als katalysatoren, leidde tot de gewenste producten met een opbrengst van 81% na 48 uur. Dit toont aan hoe fotochemie kan worden ingezet als een "groene" benadering in de organische synthese, met zichtbaar licht en zuurstof als milieuvriendelijke alternatieven voor traditionele chemische reacties.

In 2021 bracht de Pan-groep een nieuwe benadering naar voren die zichtbare lichtinductie gebruikte voor de [3+2] oxidatieve cyclisatie van thiavinyl-1,3-dipolen en ketendithioacetaat. Deze reactie resulteerde in een succesvolle synthese van het gewenste product, met opbrengsten van maar liefst 98%. Het gebruik van acridines als fotosensitizers werd geïntroduceerd als een manier om de efficiëntie van de reactie te verhogen en de fotoinductie te vergemakkelijken, wat opnieuw de veelzijdigheid van fotochemische reacties in de organische chemie onderstreept.

In het kader van C-H arylatie van thiophenen werden verschillende andere interessante methoden ontwikkeld. De Kappe-groep beschreef in 2015 een licht-geïnduceerde, katalysatorvrije C-H arylatie van thiophenen met anilines, die plaatsvond onder constante lichttoepassing van een CFL-lamp. Dit proces leidde tot de gewenste producten met opbrengsten tot 80%. Dit experiment benadrukt de essentiële rol van licht bij het activeren van de reactie, waarbij arylradicalen ontstaan via de interactie van anilines met tBuONO in het licht.

Tegelijkertijd ontwikkelde de Gupta-groep een C-H arylatie van thiophenen, gekatalyseerd door een lichtgevoelig zinkporfyrinecomplex. De reactie werd uitgevoerd in een mengsel van DMSO en acetonitril, met behulp van blauwe LED-verlichting (440 nm) om de gewenste producten binnen een half uur te verkrijgen. Dit proces benadrukt de complexiteit van fotochemische reacties, waarbij de aanwezigheid van een fotosensitizer en specifiek licht essentieel zijn voor de radicalaire ketenreactie die de arylation mogelijk maakt.

Een andere interessante benadering werd gepresenteerd door de Fagnoni-groep in hetzelfde jaar, die een licht-geïnduceerde strategie ontwikkelde voor de synthese van hetero(bi)arylen uit arylazomesylaten en thiophenen. Hierbij werd gebruikgemaakt van zichtbaar licht zonder de noodzaak voor een fotokatalysator. Dit proces liet zien hoe selectieve generatie van arylradicalen kan worden behaald door de variërende lichtomstandigheden, een belangrijke stap in de ontwikkeling van lichtgeïnduceerde reacties in de organische synthese.

Het onderzoek naar fotochemische reacties biedt een veelbelovende route voor de efficiënte en duurzame synthese van gefuseerde thiophenen en andere complexe organische moleculen. De ontwikkeling van milde, licht-geïnduceerde processen heeft niet alleen de chemische efficiëntie verhoogd, maar biedt ook milieuvriendelijke alternatieven voor traditionele katalytische methoden die metalen of schadelijke oplosmiddelen vereisen.