Hoe de Foto-geïnduceerde Wolff-Herschikking kan worden Gebruikt voor de Synthese van Chirale Heterocycli

De foto-geïnduceerde Wolff-herstructurering biedt een krachtige benadering voor de synthese van chirale heterocycli, en dit mechanisme is een waardevolle tool in de organische chemie. De toepassing van fotogegenereerde ketenen, in combinatie met palladiumkatalyse, heeft geleid tot verschillende innovatieve reacties die de efficiëntie van cycloadditieprocessen verbeteren. De recentste ontwikkelingen op dit gebied richten zich vooral op asymmetrische [4+2]-cyclisaties, die gebruikt worden om complexe chiraliteit in heterocyclische verbindingen te introduceren. Deze reacties maken gebruik van palladiumkatalysatoren en chiraliteits-inducerende liganden, wat leidt tot de vorming van belangrijke bouwstenen in de farmacologie en natuurlijke productchemie.

Naast de toepassing van ketenen in [4+2]-cyclisaties, heeft dit onderzoek ook de weg vrijgemaakt voor nieuwe benaderingen in de asymmetrische synthese van middelgrote heterocycli, zoals zeven- en achtledige lactonen. De palladiumgekatalyseerde cyclisatie van vinylethyleen-koolzuurester derivaten met fotogegenereerde ketenen heeft interessante regioselectiviteiten onthuld. In dit geval is de finale ringsluiting beïnvloed door sterische effecten, waarbij het terminale aanvallen een 7-ledige lacton oplevert.

De enantiomeren die via deze cyclisatieprocessen worden gegenereerd, zijn van groot belang voor de synthetische chemie van geneesmiddelen, vooral gezien hun gebruik in het ontwerpen van chirale farmacologische moleculen. Bovendien heeft het gebruik van gepatenteerde chiraal P,S-liganden bij de palladiumkatalyse geleid tot de vorming van chirale quaternaire koolstofcentra, wat cruciaal is voor het verbeteren van de farmacologische activiteit en selectiviteit van de resulterende verbindingen.

In 2020 werd een ander belangrijke vooruitgang geboekt met de palladiumgekatalyseerde, zichtbare lichtgedreven, asymmetrische [5+2]-cyclisatie van vinylcyclopropanen met α-diazoketonen. Dit proces leidde tot de efficiënte synthese van chirale lactonen met zeven leden, die chiraliteit in het quaternaire koolstofcentrum bevatten. De bijzonderheid van deze benadering ligt in het gebruik van de tweede-generatie chiraal P,S-liganden, die een goede chemo- en peri-selectiviteit opleveren. Dit heeft niet alleen de synthetische efficiëntie verhoogd, maar ook bijgedragen aan de ontwikkeling van nieuwe, efficiënte reacties in de organische synthese.

Bij recente ontwikkelingen, zoals de [8+2]-dipolaire cyclisatie van vinylcarbamaat-derivaten, wordt het potentieel van foto-geïnduceerde ketenen verder uitgebreid naar nog complexere structuren. In dit geval worden tien-ledige monocyclische verbindingen gevormd, die belangrijke chirale quaternaire stereocentra bevatten. Deze reactie, mogelijk gemaakt door het gebruik van geavanceerde hybride P,S-liganden, toont aan hoe strategische liganden het selectieve resultaat kunnen sturen, wat essentieel is voor het ontwikkelen van specifieke moleculaire doelwitten in de geneeskunde.

Het is belangrijk te benadrukken dat het gebruik van fotogegenereerde ketenen in palladiumkatalysatoren niet alleen de regioselectiviteit en enantiomerselectiviteit van de cyclisatieprocessen heeft verbeterd, maar ook heeft bijgedragen aan het verminderen van ongewenste bijproducten. De voortdurende vooruitgang op dit gebied opent de deur naar het ontwikkelen van meer geavanceerde, duurzame en efficiënte synthetische routes voor chirale moleculen.

Hoe visueel licht geïnduceerde radicaalcyclisaties de synthese van stikstofhoudende heterocycli transformeren

Het gebruik van visueel licht voor het aandrijven van radicalaire cyclisatie reacties is een veelbelovende benadering in de moderne organische chemie. De afgelopen jaren hebben tal van studies geleid tot de ontwikkeling van nieuwe en efficiënte methoden voor de synthese van stikstofhoudende heterocycli, die via radicaal gemedieerde processen kunnen worden verkregen. Dit artikel bespreekt enkele van de recente vooruitgangen in dit veld, met de nadruk op de mechanistische inzichten en de bredere toepassingsmogelijkheden van visueel licht-geïnduceerde radicaalcyclisaties.

Een van de belangrijkste ontwikkelingen in de visueel lichtgedreven radicaalchemie is het gebruik van 1,5-HAT-processen (Hydrogen Atom Transfer) voor het genereren van C-radicalen, zoals geïllustreerd in de literatuur. Deze processen maken het mogelijk om halogeenhoudende verbindingen te reduceren in micellaire systemen, wat aanzienlijk efficiënter blijkt dan standaardoplossingen in acetonitril (MeCN). Deze bevindingen worden verder ondersteund door elektrochemische metingen, zoals cyclische voltammetrie, die de effectiviteit van de reductie onder specifieke condities benadrukken.

Naast de genoemde fotokatalytische reacties, hebben er zich ook radicalaire cyclisatieprocessen zonder fotokatalysator voorgedaan die door zichtbaar licht worden aangedreven. In 2022 werd bijvoorbeeld door Yu en zijn team een drievoudige radicalaire tandem-bicyclisatie van N-allylbromodifluoroacetamiden met terminale alkynen beschreven, waarbij zwaveldioxide werd geïntroduceerd als reagentia. Dit proces gaf pyrrolidinon-derivaten met een uitstekende regioselectiviteit en diastereoselectiviteit, hoewel enkele specifieke groepen op het aromatische ringstructuur de reactie negatief beïnvloedden.

In 2023 werd een vergelijkbare aanpak gepresenteerd door de groepen van Sun en Jin, die gebruik maakten van een difluoroalkylradicaal-geïnitieerde radicalaire cyclisatiecascade voor de assemblage van pyrrolidinon-derivaten. De reactie vond voornamelijk plaats bij golflengtes van 400-405 nm, waarbij geen activiteit werd waargenomen bij golflengtes boven 450 nm. Dit is waarschijnlijk te wijten aan de onvoldoende energie om de homolyse van de Csp3–Br-binding te vergemakkelijken, wat essentieel is voor het initiëren van de radicaalcyclisatie.

Een andere interessante klasse van radicalen die in visueel licht-geïnduceerde reacties wordt gebruikt, zijn de N-gerelateerde radicalen. Iminylradicalen, die kunnen worden gegenereerd door het verbreken van N–O-bindingen, spelen een cruciale rol in de constructie van pyrroline-derivaten via een hydroimination-proces. In 2018 meldden Feng en Loh de zichtbare licht-aangedreven hydroimination van een breed scala aan ongereactiveerde alkenen, waarbij pyrroline-derivaten met hoge rendementen en regioselectiviteit werden verkregen. Dit proces wordt gekatalyseerd door fac-Ir(ppy)3, en het gebruik van DMPU als waterstofdonor bleek essentieel voor het verhogen van de efficiëntie van de reactie.

Daarnaast werd door de Zhang-groep een intermolculaire radicalaire cascadecyclisatie beschreven, die cyclobutanon-oxime-esters en arylisonitrilen gebruikte om een verscheidenheid aan cyclopenta[b]quinoxalines te synthetiseren. De integratie van de in situ gegenereerde nitrilradicaal in het cyclisatieproces was cruciaal voor het succes van deze reactie, die een breed functionele groepstolerantie vertoonde en producten met goede opbrengsten opleverde.

Een opmerkelijke toepassing van iminylradicalen werd verder onderzocht door Itoh et al., die intramoleculaire, iminylradicaal-gemediëerde hydroimination van benzyl-oxime-ethers in een mild oplosmiddel ontwikkelden. Dit systeem maakte het mogelijk om een verscheidenheid aan benzeen-derivaten te omzetten naar functionele pyrrolines, waarbij een elektron-rijk PMP-groep als de optimale beschermende groep werd geïdentificeerd. De ontdekking van deze procesvarianten biedt waardevolle inzichten voor toekomstige synthetische benaderingen van heterocycli met nitrogenen atomen.

Verder, in 2018, voerden Wang en zijn collega's een divergerende reactiviteit aan van 2,4-dinitrofenylamiden, waarbij eosin Y als fotokatalysator werd gebruikt. Deze benadering resulteerde in de synthese van functionele pyrroloindolinen, die belangrijk zijn voor farmaceutische toepassingen. Onder zuurstofloze omstandigheden werd een hydroaminering-reactie uitgevoerd, wat leidde tot de vorming van pyrroloindolines met goede opbrengsten.

Tot slot hebben de sulfonamidylradicalen, die door hun elektrofiele aard snel reageren met nucleofiele olefinen, de belangstelling getrokken van onderzoekers. De groep van Knowles ontwikkelde een sulfonamidylradicaal-geïnitieerde intramoleculaire cyclisatie van olefinen via een proton-gemoduleerde elektronenoverdracht (PCET)-strategie. Dit stelde hen in staat om een breed scala aan olefinsubstituten te accommoderen en pyrrolines met hoge opbrengsten te synthetiseren.

Hoewel deze reacties indrukwekkende vooruitgangen vertegenwoordigen in de synthese van stikstofhoudende heterocycli, is het belangrijk te begrijpen dat de efficiëntie van dergelijke processen vaak sterk afhankelijk is van de juiste keuze van fotokatalysatoren, substraten en reactionele omstandigheden. Het gebruik van visueel licht in combinatie met radicalaire cyclisatie biedt een krachtig alternatief voor traditionele chemische benaderingen, maar vereist een zorgvuldige afstemming van de parameters voor optimale resultaten.

Hoe energieoverdracht de dearomative cycloaddition van benzeen- en naftaleenverbindingen bevordert

De dearomatieve [2+2] cycloadditie van benzeen- en naftaleenderivaten met alkenen is een goed bestudeerd proces dat in de jaren vijftig begon. Het gebruik van ultraviolet licht was destijds de standaard methode om aromatische verbindingen naar hun singlet-gedetermineerde toestand te exciteren. Dit proces is echter niet het onderwerp van dit hoofdstuk. De laatste jaren is er echter een renaissance te zien in deze reactiemechanismen dankzij de toepassing van triplet-sensitizers, die de energieoverdracht tussen triplet-gedetermineerde aromaten en hun reactiesubstraten vergemakkelijken.

De sleutel tot deze moderne benadering is het gebruik van triplet-sensitizers die de energieoverdracht naar de triplettoestand van aromaten mogelijk maken. Hierdoor kunnen deze aromaten deelnemen aan cycloaddities, die anders moeilijk te realiseren zouden zijn. Dit proces heeft geleid tot de ontdekking van verschillende intramoleculaire en intermoleculaire reacties, waarbij de vorming van diverse cyclobutaan- en cyclohexene-structuren de aandacht trekt vanwege hun belangrijke rol in de synthese van complexe moleculen.

In 1960 beschreef de Steinmetz-groep de benzofenon-geïnduceerde cycloadditie van benzeen met maleïnezuuranhydride. Het bleek dat de triplet-toestand van benzofenon de reactie tussen benzeen en maleïnezuuranhydride mogelijk maakte door middel van energieoverdracht. Dit mechanisme werd verder verfijnd door de Lodge-groep, die het remmingseffect van zuurstof op de reactie opmerkte, wat de aanwezigheid van een tripletintermediair bevestigde. Dit systeem vormde een complex dat vervolgens de [2+2] cycloadducten genereerde, welke later omgezet werden in het gewenste eindproduct via een thermisch geassisteerde [4+2] reactie.

In de jaren '70 werd de dearomatieve cycloadditie verder onderzocht door de Aretz-groep, die het acetofenon als fotosensitizer gebruikte om de reactie van benzeen en naftaleen met dichloorvinylcarbonaat (DCVC) te versnellen. In dit systeem gaf de energieoverdracht van het geïexciteerde acetofenon naar DCVC aanleiding tot een triplettoestand van het DCVC, die vervolgens met benzeen of naftaleen reageerde. Deze reacties resulteerden in de vorming van de 1,2- en 1,4-adducten, die via een rearrangement de gewenste producten opleverden.

In de jaren '90 werden er verdere ontwikkelingen geboekt door de Kishikawa-groep, die een intramoleculaire [4+2] photocycloadditie beschreef. Hierbij werd de cinnamylgroep van een α,β-ongesatureerd amide geëxciteerd door een triplet fotosensitizer, waarna een biradicaal werd gevormd dat snel met de benzoïlgroep reageerde. Dit experiment liet zien hoe de elektronenverdeling binnen een molecuul de reactiviteit en de reactiekanalen beïnvloedde, wat inzicht gaf in de selectiviteit van de reactie.

In de 21ste eeuw werd de techniek verder geperfectioneerd, met name door de Glorius-groep, die gebruik maakte van zichtbare lichtbronnen voor de intramoleculaire dearomatie van naftolederivaten. Hierbij werd naphthyl-exciteerbare intermediairs gegenereerd die via energieoverdracht cycloadditieën ondergingen. De reactie leverde complexe polycyclische moleculaire structuren op, die van belang zijn voor de ontwikkeling van nieuwe materialen en farmaceutische verbindingen.

Naast de bovengenoemde benaderingen van dearomatie via energieoverdracht, werd in 2022 de mogelijkheid van intermoleculaire dearomatieve cycloadditieën verder onderzocht. De Maji-groep rapporteerde een intermoleculaire [4+2] cycloadditie van naftaleen met alkenen, geïnitieerd door zichtbare lichtstraling in de aanwezigheid van een triplet-sensitizer. Deze ontdekking opende nieuwe mogelijkheden voor de constructie van functionele materialen door gebruik te maken van energieoverdrachtmechanismen in plaats van traditionele directe excitatie.

De inzichten uit deze studies benadrukken het belang van het gebruik van triplet-sensitizers en de energieoverdrachtmechanismen die essentieel zijn voor het verbeteren van de efficiëntie van dearomatie-reacties. De keuze van de fotosensitizer is van cruciaal belang, aangezien verschillende fotosensitizers verschillende reactiestrategieën kunnen aandrijven, van [2+2] cycloaddities tot complexere rearrangementen zoals [4+2] adducten.

Het is belangrijk voor de lezer te begrijpen dat deze cycloadditiereacties niet alleen waardevol zijn voor de ontwikkeling van nieuwe synthetische routes naar complexe moleculen, maar ook voor het ontwikkelen van nieuwe materialen en functionele moleculen die in verschillende industrieën, zoals de farmaceutische en de materialenindustrie, van groot belang kunnen zijn. De toepassingen van dearomatie via energieoverdracht reiken verder dan enkel synthetische chemie; ze bieden innovatieve benaderingen voor het ontwerp van moleculen met specifieke eigenschappen die anders moeilijk te verkrijgen zouden zijn.

Wat zijn de recente vooruitgangen in de constructie van axiaal chirale heterocyclische verbindingen via zichtbaar licht?

De ontwikkeling van foto-geïnitieerde reacties voor de constructie van axiaal chirale heterocyclische verbindingen heeft in de afgelopen jaren opmerkelijke vooruitgangen geboekt. Met de opkomst van fotokatalyse, die gebruik maakt van zichtbaar licht, kunnen nu complexere axiaal chirale verbindingen efficiënter en selectiever worden gesynthetiseerd. Dit heeft geleid tot nieuwe benaderingen voor het bouwen van verbindingen die cruciaal zijn voor verschillende gebieden van de chemie, van materiaalkunde tot medicijnontwerp. Recente onderzoeken, vooral die uitgevoerd door Yu's groep, hebben geavanceerde technieken geïntroduceerd, zoals palladium-geïnitieerde deracemisering van disubstitueerde allenes. Deze aanpak maakt het mogelijk om een verscheidenheid aan axiaal chirale allenes te synthetiseren met uitstekende opbrengsten en enantioselectiviteit, aangedreven door zichtbaar licht.

De basis van deze vooruitgang ligt in de toepassing van chiraal palladiumcomplex als katalysator, die in staat is om een breed scala aan chiraal gedraaid moleculen te creëren onder gecontroleerde omstandigheden van zichtbare lichtstraling. Dit proces vergemakkelijkt de opbouw van moleculaire structuren met axiale chirale centra, die zowel in synthetische als in biologische contexten van groot belang zijn. De methoden zijn niet alleen in staat om de asymmetrische synthese van deze verbindingen te bevorderen, maar kunnen ook de stereochemische eigenschappen ervan verfijnen door het gebruik van licht als een niet-invasieve katalysator.

Ondanks deze vooruitgangen bevindt dit onderzoeksveld zich nog steeds in een vroege fase van ontwikkeling. Er wordt echter veel hoop gevestigd op het verder ontwikkelen van nieuwe krachtige chiraal liganden of katalysatoren en het verkennen van nieuwe asymmetrische katalytische benaderingen, met name asymmetrische dual-katalytische strategieën. Deze nieuwe benaderingen zouden het profiel van reacties kunnen uitbreiden en de toepassingen van axiaal chirale verbindingen aanzienlijk kunnen verbeteren, vooral voor het ontwerpen van complexere heterocyclische verbindingen.

Het is van essentieel belang te begrijpen dat de ontwikkeling van zichtbare licht-fotokatalytische reacties niet alleen afhankelijk is van de voortgang in de ontwerptechnieken van katalysatoren, maar ook van de mogelijke interacties van licht met de moleculaire structuren. Hierdoor opent zich een geheel nieuwe wereld van mogelijkheden voor het selectief sturen van reacties zonder de traditionele hoge energiekosten of schadelijke effecten van andere lichtbronnen, zoals UV-licht.

Tegelijkertijd is het belangrijk om te realiseren dat de effectiviteit van deze processen nauw verweven is met de specifieke aard van de heterocyclische verbindingen die worden gesynthetiseerd. Zo kunnen bepaalde reacties alleen in een bepaalde structuur effectief verlopen, en spelen de sterische en elektronische eigenschappen van zowel de katalysator als het substraat een cruciale rol in de uiteindelijke uitkomst van de reactie.

Dit veld biedt een veelbelovende weg voor de ontwikkeling van nieuwe methoden voor de asymmetrische synthese van biomedisch relevante verbindingen, zoals axiaal chirale biaryl- of heterobiaryl-systemen, die van groot belang kunnen zijn voor de farmaceutische industrie. De structurele veelzijdigheid van deze verbindingen biedt tal van mogelijkheden voor het ontwerpen van moleculen met hoge biologische activiteit en selectiviteit.