De enantioverrijkte azaarene derivaten hebben de afgelopen jaren aanzienlijke belangstelling gegenereerd binnen de farmaceutische en synthetische chemie, wat heeft geleid tot de ontwikkeling van efficiënte katalytische methoden. Vooral de combinatie van fotokatalyse aangedreven door zichtbaar licht met chiraliteit in de Brønsted-zuren is naar voren gekomen als een krachtige platform voor de synthese van deze waardevolle verbindingen. In dit hoofdstuk worden de meest geavanceerde strategieën besproken voor de enantioselectieve synthese van diverse en complexe azaarene derivaten, met nadruk op duurzame en milde reactomstandigheden. De bespreking is gestructureerd op basis van de stereocentrumposities binnen de azaarenen, specifiek α-, β-, γ- en andere posities. Uiteindelijk is het doel van dit hoofdstuk om de huidige prestaties te verhelderen en tegelijkertijd bestaande uitdagingen te identificeren, wat chemici zou moeten inspireren om nieuwe of efficiëntere benaderingen te onderzoeken voor het verkrijgen van enantiomeerzuivere azaarene derivaten, zowel voor bekende als nog te ontdekken structuren.

Azaarenen, zoals pyridines en quinolines, zijn cruciale structurele eenheden die veelvuldig voorkomen in bioactieve natuurlijke en niet-natuurlijke producten, waaronder agrochemicaliën, farmaceutische stoffen, functionele materialen, katalysatoren en ligandmoleculen. De synthese van azaarene derivaten heeft de chemici al lange tijd gefascineerd, wat heeft geleid tot de ontwikkeling van tal van efficiënte methoden. Onder deze methoden zijn er de protocollen die gebruik maken van de elektronen-arme aard van de azaarenen, waardoor ze direct als substraat kunnen worden ingezet. Dit vereenvoudigt niet alleen het synthetische proces, maar vergemakkelijkt ook daaropvolgende modificaties voor het verkrijgen van waardevolle en complexe verbindingen. Ondanks de sterke basis van deze azaarenen, kan de relatief zwakke basiteit hun vermogen om voldoende enantioselectieve interacties te vertonen met katalysatoren beperken, wat resulteert in verminderde enantio-controle tijdens asymmetrische functionalisaties.

Fotokatalyse wordt steeds erkend als een veelbelovend platform om de inherente uitdagingen van de "harde voorwaarden" te overwinnen die vaak nodig zijn voor de functionalisatie van chiraliteit in azaarene derivaten. Met name de integratie van een dubbele chiraliteit door middel van waterstofbruggen en fotokatalyse heeft zich bewezen als een van de meest effectieve protocollen voor het synthetiseren van functionele azaarenen. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van groene en efficiënte synthesesystemen voor chiraliteit in azaarene derivaten, die zich snel hebben verspreid in de wetenschappelijke gemeenschap.

De methoden voor de constructie van stereocentra in azaarenen kunnen verder worden geclassificeerd op basis van de positie van de stereocentra, met name α-, β-, en γ- posities. De α-posities, die zich direct aan de stikstofatoom bevinden, zijn van bijzonder belang vanwege hun rol in het bepalen van de chiraliteit van het molecuul. Het is bij deze posities dat veel van de klassieke benaderingen van asymmetrische katalyse zoals de Minisci-reactie effectief zijn toegepast.

Constructie van α-Stereocentra vanuit Eenvoudige Azaarenen

De Minisci-type reactie wordt al lange tijd erkend als een van de meest effectieve methoden voor de directe synthese van functionele azaarenen via radicalaire toevoegingsprocessen. Traditiegetrouw werd deze reactie gekarakteriseerd door het gebruik van sterke protonzuurreagentia (bijvoorbeeld trifluoroazijnzuur, zwavelzuur) of agressieve oxidatoren (bijvoorbeeld persulfaten, waterstofperoxide) als terminale oxidatoren. De opkomst van fotokatalyse heeft echter de Minisci-reactie aanzienlijk gemilderd, wat resulteert in een veel efficiëntere en milieuvriendelijkere benadering. Desondanks bleef het behalen van een asymmetrische versie van de Minisci-reactie een uitdaging vanwege de inherent strenge voorwaarden die vaak nodig zijn.

Het was pas in 2018 dat Phipps en zijn collega’s de eerste asymmetrische Minisci-reactie onder fotokatalytische condities rapporteerden, waarbij een iridiumcomplex als fotokatalysator werd gebruikt. In dit baanbrekende werk werd een radicaal voorloper afgeleid van een α-aminozuur, dat door de gegenereerde Ir(II) soort werd gereduceerd, waardoor een aminoalkyl radicaal werd vrijgegeven. Dit radicaal werd vervolgens toegevoegd aan azaarenen, waarbij gebruik werd gemaakt van de activatie van chirale fosforzuuren (CPA's). Deze asymmetrische benadering toonde een breed scala aan geschikte substraten en resulteerde in hoge opbrengsten (tot 98%) en uitzonderlijke regioselectiviteit en enantioselectiviteit (tot 97% ee). Het markeerde een aanzienlijke vooruitgang in de synthetische benaderingen van chiraliteit in de α-positie van azaarenen.

Een ander belangrijke ontwikkeling is de mogelijkheid om meerdere stereocentra in één molecule te introduceren, met behoud van hoge selectiviteit en yields, waardoor de synthese van complexere azaarene derivaten mogelijk wordt gemaakt. De vooruitgang in deze methoden biedt nieuwe kansen voor de farmaceutische industrie, waar de behoefte aan chirale centra steeds groter wordt, met name voor het ontwerp van bioactieve moleculen die kunnen interageren met biologische receptoren en enzymen.

Belangrijke Overwegingen voor de Toekomstige Synthese van Azaarene Derivaten

Naast de bestaande methoden voor de synthese van α-, β- en γ-stereocentra in azaarenen, zijn er een aantal cruciale elementen die belangrijk zijn voor de vooruitgang in dit vakgebied. De mildere en duurzamere reactieomstandigheden, bijvoorbeeld onder fotokatalytische invloeden, maken het mogelijk om met hogere selectiviteit en met minder bijproducten te werken. De voortdurende integratie van innovatieve technieken zoals solvatatie-effecten en het gebruik van duurzame katalysatoren zal ook bijdragen aan het optimaliseren van deze processen.

Er moet verder worden nagedacht over de vertaling van deze methoden naar industriële toepassingen. Ondanks de indrukwekkende vooruitgangen in laboratoriumomstandigheden is het noodzakelijk om de schaalbaarheid van dergelijke processen te verbeteren, vooral wanneer het gaat om de productie van waardevolle farmaceutische of agrochemische verbindingen. Het ontwikkelen van goed gecontroleerde, efficiënte en schaalbare processen voor de functionalisatie van azaarenen zal essentieel zijn om de potentie van deze moleculen volledig te benutten.

Hoe energieoverdracht wordt toegepast in dearomative cycloadditieprocessen van indolen en pyrrolen

In recente jaren is de toepassing van energieoverdracht in dearomatieve cycloadditie reacties, specifiek bij indolen en pyrrolen, sterk in opkomst. Dit proces maakt het mogelijk om via een energieoverdrachtsmechanisme cyclobutene- of polycyclische structuren te creëren die anders moeilijk of onmogelijk te verkrijgen zouden zijn met traditionele thermische methoden.

Energieoverdracht wordt vaak geassocieerd met fotochemische reacties waarbij een fotosensitizer, zoals een triplettoestand van een kunstmatige foto-enzym, de energie overdraagt naar het substraat. Dit resulteert in de activatie van de doelmoleculen die vervolgens door radicalaire toevoeging of intramoleculaire reacties tot de gewenste producten leiden. In een opmerkelijke studie van Chen en collega's in 2022 werd een enantioselectieve intramoleculaire dearomative [2+2] cycloadditie van indolen met alkenen gerealiseerd door het gebruik van triplet kunstmatige foto-enzymen als fotosensitizers. Deze foto-enzymen, die ontwikkeld werden door het coderen van fotosensitieve aminozuren in het platform eiwit LmrR, vertoonden een hoge enantioselectiviteit bij het produceren van cyclobutane-bevattende producten, tot wel 99% ee. De werking van deze foto-enzymen, in combinatie met de interactie met omringende aminozuurresten, leidde tot een geoptimaliseerde energietransfer en radicalaire recombinatie, wat resulteerde in het gewenste product.

Een ander voorbeeld van de toepassing van energieoverdracht in cycloadditieresacties is te vinden in de publicatie van de You-groep in 2020, waarbij alkynen werden gebruikt als biradicaal acceptoren in een intramoleculaire dearomative [2+2] cycloadditie van indolen en pyrrolen. Alkynen, die minder reactief zijn dan alkenen, boden grotere uitdagingen bij de zichtbare licht-geïnduceerde dearomatieve cycloadditie van indolen. Desondanks werden cyclobutene-fusie-indolizidines in matige tot uitstekende rendementen verkregen. DFT-berekeningen gaven inzicht in het energieprofiel van deze reactie, wat de rol van energieoverdracht in het mechanisme bevestigde.

Naast alkenen en alkynen werden in 2020 ook oximes als intramoleculaire reactiesubstraten gebruikt voor dearomatieve cycloadditie van indolen. Afhankelijk van de aanwezigheid of afwezigheid van een substituent op de C3-positie van indool, varieerde de chemoselectiviteit van de reactie. Voor C3-ongeSubstitueerde indolen verliep de normale [2+2] fotocycloadditie, wat leidde tot interessante indoline-fusie-azetidine-derivaten. Wanneer een geschikte alkylgroep aanwezig was op de C3-positie, werd de reactie onderbroken door een 1,5-waterstofatoomoverdracht, wat resulteerde in thermodynamisch stabielere producten.

In 2021 beschreef de You-groep een dubbele dearomatieve cycloadditie van indolen met naftalenen, die in goede rendementen polycyclische indolines opleverde. Interessant was het mechanisme waarbij een [2+2] adduct in een vroege fase werd waargenomen, maar uiteindelijk omgezet werd in een stabieler [4+2] adduct. Dit proces werd verder ondersteund door DFT-berekeningen die de gelijktijdige, reversibele [2+2] en irreversibele [4+2] paden van de reactie toonden.

De toepassing van energieoverdracht in dearomatieve cycloaddities beperkt zich niet alleen tot indolen en pyrrolen. In 2021 werd bijvoorbeeld de reactie van indolen of pyrrolen met vinylcyclopropanen gepresenteerd. Dit proces leidde tot een reeks dearomatieve cycloaddities met verschillende chemoselectiviteiten, afhankelijk van de structuur van de substraten en de reactieomstandigheden. Bij de afwezigheid van een substituent op de C3-positie van indool, werd een [5+2] cycloadditie verkregen, terwijl een sterisch hindernis bij C3 leidde tot de vorming van cyclobutane-bevattende polycyclische structuren.

Het gebruik van energieoverdracht in deze reacties biedt aanzienlijke voordelen voor de synthetische chemie, aangezien het de mogelijkheid biedt om moeilijk bereikbare structuren te vormen, die anders moeilijk te synthetiseren zouden zijn door middel van traditionele thermische of radicaal-geïnitieerde processen. Dit opent de deur naar het ontwerp van nieuwe moleculen met interessante biologische en fysische eigenschappen.

Naast de bovengenoemde reacties is het belangrijk om te benadrukken dat energieoverdrachtmechanismen niet alleen interessant zijn voor het produceren van complexe cyclische structuren, maar ook voor de ontwikkeling van nieuwe fotochemische katalysatoren en fotomaterialen. De toepassingen van energieoverdracht reiken verder dan enkel cycloadditieprocessen en kunnen worden uitgebreid naar andere gebieden van de moleculaire chemie, zoals het ontwerp van nieuwe moleculaire materialen voor zonnecellen, het ontwikkelen van slimme katalysatoren voor chemische reacties en het verbeteren van de efficiëntie van fotokatalytische processen.

Hoe speelt herhaling een rol in politieke toespraken: Een analyse van Trump’s retoriek
Hoe de Magneto-Elastische Eigenschappen van Ferromagnetische Materialen de Gedrag van Golfbewegingen Beïnvloeden
Hoe wordt het mysterie van de Magic Mine ontrafeld en wat ligt daarachter?
Hoe de Maan de Evolutie van het Leven op Aarde Vormde