Wat zijn de recente innovaties in de fotochemische functionalisatie van pyridinen?

De recente ontwikkelingen in de fotochemische functionalisatie van pyridinen bieden veelbelovende nieuwe mogelijkheden voor de synthese van complexe en chiraal verrijkte moleculen. Een bijzonder opmerkelijke vooruitgang is het gebruik van N-Heterocyclische Carbenen (NHC) in combinatie met radicaalchemie, wat leidt tot selectieve transformaties onder milieuvriendelijke omstandigheden. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van methoden die het mogelijk maken om pyridylic C-H bindingen te functionaliseren via radicalaire cascades, wat de veelzijdigheid van pyridine-modificaties enorm vergroot.

Het proces dat hier wordt beschreven, maakt gebruik van de foto-geïnduceerde generatie van CF3-radicalen, die via een SET-proces tussen een geoxideerde Q1 radicaalcation en een sulfinaatsubstraat ontstaan. De CF3-radicalen reageren vervolgens met alkenen, wat leidt tot cascade-reacties die de diversiteit aan mogelijk te verkrijgen producten vergroten. De sleutel tot het succes van deze methode is niet alleen de milde, zichtbare lichtomstandigheden, maar ook de mogelijkheid om zowel directe functionalisaties als cascade-reacties uit te voeren, wat het een krachtig instrument maakt voor de modificatie van pyridine-derivaten.

Naast de fluoroalkylatie zijn er ook andere veelbelovende benaderingen, zoals de trifluormethylatie van pyridylalkenen met behulp van in situ gevormde N-triflyl pyridiniumzouten. Dit proces maakt gebruik van een fotokatalytische reactie waarbij CF3-radicalen via energieoverdracht naar alkenen worden geleid. De reactie leidt tot de vorming van nieuwe C4-pyridyl-alkylbindingen met een hoge selectiviteit, hetgeen bijzonder nuttig is voor de productie van fluorine-bevattende heterocycli. Het grote voordeel van deze methode is de mildheid van de reactieomstandigheden, die het mogelijk maakt om ongereactiveerde alkenen om te zetten in waardevolle verbindingen, zelfs onder milde lichtomstandigheden.

Bij de toepassing van hydroxamaten is een andere innovatie ontwikkeld, die gericht is op de externe C-H pyridylatie van deze stoffen. Dit wordt mogelijk gemaakt door de generatie van iminylradicalen via directe foto-excitatie van een in situ gevormd oximesaltaat. Deze benadering maakt het mogelijk om pyridylgroepen op afgeleiden van hydroxamaten te introduceren, wat de veelzijdigheid van hydroxamaten als precursoren in radicalaire chemie vergroot.

In een andere benadering is een foto-geïnduceerde [3+2] cycloaddition ontwikkeld die gebruik maakt van de unieke reactiviteit van N–N pyridinium yliden in de triplettoestand, in aanwezigheid van een fotosensibilisator. Dit proces stelt chemici in staat om lactams te maken, die moeilijk te verkrijgen zijn met traditionele thermische methoden. De [3+2] cycloadditie onder milde fotochemische omstandigheden biedt een efficiënte route voor het verkrijgen van γ- en δ-lactams met een ortho-pyridylgroep.

Al deze innovaties openen nieuwe mogelijkheden in zowel de synthetische organische chemie als de geneesmiddelenontwikkeling. Het gebruik van licht als katalysator in deze reacties biedt een aantal voordelen, waaronder de mildheid van de reactieomstandigheden en de verhoogde selectiviteit van de functionalisaties. De combinatie van radicaalchemie met zichtbare lichtkatalyse is een veelbelovende strategie voor het verder ontwikkelen van complexe, functioneel rijke moleculen die moeilijk te synthetiseren zijn met traditionele methoden.

Naast de besproken methoden, is het belangrijk om in gedachten te houden dat deze technieken niet alleen toepasbaar zijn in laboratoria voor de ontwikkeling van nieuwe moleculen, maar ook in de bredere context van industriële toepassingen, waar efficiëntie en selectiviteit van groot belang zijn. Het vermogen om complexe structuren te creëren onder milde, milieuvriendelijke omstandigheden kan bovendien bijdragen aan duurzamere chemische productieprocessen.

Hoe kan de foto-geïnduceerde Wolff-herarrangering worden toegepast in de synthese van chirale heterocycli?

In eerder werk werden ketenen geïdentificeerd als efficiënte C2-synthons voor de [n+2] cyclisatie door toevoeging via hun C=C-bindingen. In 2019 maakten Lu en zijn team gebruik van vinylcyclopropanen als Pd-bevattende dipoolprecursors om een nieuw cascadeproces te realiseren, bestaande uit een foto-geïnduceerde Wolff-herarrangering/Pd-gecataylseerde [3+2] cyclisatie. Opmerkelijk werd selectieve O-allyl alkylatie waargenomen in plaats van de gebruikelijke C-allyl alkylatie, wat leidde tot de vorming van een reeks sterk gefunctionaliseerde tetrahydrofuranen in plaats van de verwachte cyclopentanonen.

Deze indrukwekkende vooruitgangen bewijzen dat Pd-gecataylseerde asymmetrische cyclisatie met foto-geïnduceerde ketenen een efficiënte strategie is voor het vormen van complexe, medium-grootte chirale heterocycli. In 2021 breidde Lu en zijn team dit concept verder uit door een drie-componentenreactie te ontwikkelen die de foto-geïnduceerde Wolff-herarrangering combineerde met dipolaire cyclisatie en fragmentatie, uitgevoerd met behulp van meerdere Ir/Lewiszuur/basis-katalyse. Dit leidde tot de vorming van chirale achtledige lactams met een hoge reactie-efficiëntie en -selectiviteit in één pot. Dit proces biedt een nieuwe benadering voor het synthetiseren van medium-grootte chirale heterocycli met behulp van foto-geïnduceerde ketenen.

In 2019 voerde Song een cascade van foto-geïnduceerde Wolff-herarrangering en organocatalytische asymmetrische cyclisatie uit van azadienen en α-diazoketonen onder zichtbaar licht, waarbij een chiraal isothiouree-katalysator werd gebruikt. Deze methode resulteerde in de synthese van een reeks structureel diverse benzofuraan-derivaten met hoge enantioselectiviteit en diastereoselectiviteit. Dit voorbeeld toont het potentieel van foto-geïnduceerde ketenen in combinatie met organocatalyse voor het efficiënt verkrijgen van complexe chirale structuren.

Dergelijke ontwikkelingen benadrukken niet alleen de veelzijdigheid van ketenen als reactieve tussenproducten, maar ook het cruciale belang van selectieve katalyse in de vorming van chirale moleculen. Dit geeft aan dat de controle over stereochemie in de synthese van complexe moleculen veel verder kan worden uitgebreid door het strategisch combineren van foto-inductie, metaal- en organocatalyse.

Hoe kunnen foto-geïnduceerde reacties de synthese en functionalisatie van aromatische verbindingen verbeteren?

In de afgelopen jaren is er aanzienlijke vooruitgang geboekt in de foto-geïnduceerde synthese van functionele organische verbindingen, met name het gebruik van thianthreniumzouten als tussenproducten. Deze zouten bieden een krachtig middel voor het omzetten van aromaten naar meer waardevolle producten, zoals aryl fluoriden, alkylboraten, sulfiden en biaryls. Dit proces wordt vaak mogelijk gemaakt door middel van fotoredox-katalyse, waarbij zichtbaar licht en/of UV-licht wordt gebruikt om de benodigde radicalen te genereren voor chemische reacties.

Een opvallende ontdekking in dit gebied werd gedaan door de Ritter-groep, die aryl thianthreniumzouten (19a) gebruikte als mediators in de conversie van aromaten naar arylfluoriden (19c) via koper(III)-metallofotoredox-katalyse. De reactie, uitgevoerd onder blauwe LED-straling bij 30°C gedurende 20 uur, leverde het gewenste product op met een rendement van maximaal 84%. Dit proces bleek tolerant te zijn voor een breed scala aan elektron-rijke en -arme aromaten die functionele groepen zoals bromo, ester, aldehyde, carbamaat en amide bevatten. Het gebruik van thianthreniumzouten is voordelig doordat ze een hoger reductiepotentiaal hebben dan overeenkomstige haliden, waardoor de dissociatiesnelheid van aromatische radicaalanionen wordt versneld, wat de vorming van C–F bindingen bevordert.

In een ander voorbeeld ontwikkelde de Shi-groep een foto-geïnduceerde desulfuratieve borylering van alkyl thianthreniumzouten, waarbij ze primaire en secundaire alkylboraten (20c) in hoge rendementen konden synthetiseren. Deze reacties werden uitgevoerd onder blauwe LED-straling bij kamertemperatuur, waarbij de thianthreniumzouten werden omgezet in de gewenste pinacolboronesters. De methode is bijzonder nuttig voor de snelle borylatie van een breed scala aan alkyl- en heterocyclische verbindingen.

Een andere opmerkelijke toepassing van thianthreniumzouten werd geïntroduceerd door de Molander-groep, die een zichtbare lichtgeïnduceerde thioetherificatie protocol ontwikkelde voor de synthese van sulfiden (21c). Het proces vereist het gebruik van een base, zoals K2CO3, en zichtbare lichtstraling, wat cruciaal is voor het faciliteren van de C–S bindingvorming. Deze reactie is compatibel met een verscheidenheid aan functionele groepen en is nuttig voor de snelle functionalisatie van arylsulfiden, die vaak moeilijk synthetiseerbaar zijn door conventionele methoden.

In de ontwikkeling van nieuwe chemische methoden voor de synthese van functionele verbindingen biedt de gebruik van foto-geïnduceerde reacties, zoals die met thianthreniumzouten, aanzienlijke voordelen. De reacties zijn vaak sneller, meer selectief en kunnen onder milde omstandigheden worden uitgevoerd. Bovendien zijn ze goed te combineren met andere technieken, zoals fotochemische activatie van arylradicalen, wat leidt tot de vorming van complexe verbindingen met een breed scala aan functionele groepen.

Een belangrijk aspect om te begrijpen in deze context is dat de foto-geïnduceerde processen doorgaans afhankelijk zijn van het gebruik van specifieke lichtbronnen en katalysatoren. De keuze van de juiste reactieomstandigheden, zoals het type LED (blauw of UV) en de aanwezigheid van een geschikte base of oplosmiddel, is essentieel voor het bereiken van hoge opbrengsten en de gewenste productselectiviteit. Daarnaast moeten de gebruikte thianthreniumzouten stabiel zijn onder de toegepaste reactieomstandigheden om herhaalbare en efficiënte resultaten te garanderen.

Wat zijn de recente vooruitgangen in fotogeïnduceerde radicaal-cascadecyclisatieprocessen?

De fotogeïnduceerde radicalaire cascadecyclisaties hebben de laatste jaren aanzienlijke vooruitgangen geboekt, met name op het gebied van de opbouw van vijf-ledige stikstof-heterocycli. Dit onderzoeksgebied is gekarakteriseerd door de generatie van diverse radicale species die als sleutelreactieve tussenproducten fungeren. Deze radicale species kunnen zowel in combinatie met fotokatalysatoren als via alternatieve routes worden gegenereerd, wat de reikwijdte van radicaal-cyclisatie methodologieën aanzienlijk vergroot. Een belangrijk voorbeeld hiervan is de fotochemische synthese van pyrazolen uit alkynen en hydrazinen, waarbij een intramoleculaire radicalaire toevoeging plaatsvindt en het benzyllradicaal optreedt, wat uiteindelijk leidt tot pyrazolen door een SET-proces (Single Electron Transfer) tussen het benzyllradicaal en een RuI-complex.

Daarnaast zijn er andere noemenswaardige ontwikkelingen in de synthese van heterocyclische verbindingen, zoals isothiazolen en sulfinamiden. Isothiazolen, die van groot belang zijn in de geneeskunde en de landbouw vanwege hun twee elektronegatieve hetero-atomen, kunnen effectief worden gesynthetiseerd door middel van iminylradicaal-gemedieerde cyclisaties. Dergelijke cyclisaties verlopen via de vorming van een N–S binding onder milde, metaalvrije omstandigheden. De strategie is verder toegepast voor de synthese van natuurlijke producten zoals de brassilexinderivaten.

Ook de fotokatalytische cyclisatie van thioamiden naar thiadiazolen, uitgevoerd met aryldiazoniumzouten, heeft brede toepassingsmogelijkheden aangetoond, zelfs voor meer complexe structuren. Dit soort reacties vertoont een brede substraatbereik en resulteert in de synthese van gesubstitueerde thiadiazolen met goede opbrengsten.

De recente ontwikkelingen in fotogeïnduceerde radicaal-cascadecyclisaties zijn niet alleen van theoretisch belang, maar hebben ook praktische implicaties. De synthese van complexe heterocyclische structuren kan nu efficiënter, selectiever en onder mildere voorwaarden plaatsvinden. Dit opent de deur naar nieuwe, op maat gemaakte stoffen voor zowel de geneeskunde als de agrochemie. De vooruitgang in fotokatalytische systemen heeft de reikwijdte van dit soort reacties vergroot, hoewel er nog steeds belangrijke uitdagingen bestaan, zoals de controle over de reactiviteit van de radicalen, evenals de opschaling van de reacties naar industriële toepassingen.

De vooruitgang in de foto-geïnduceerde radicaal-cascade cyclisaties, met hun indrukwekkende brede toepasbaarheid en vermogen om nieuwe structuren te genereren, heeft een nieuw tijdperk ingeluid voor de ontwikkeling van nieuwe chemische reacties en producten. Echter, voor de toekomstige ontwikkeling van deze technieken, is het belangrijk dat de gemeenschap zich richt op het verbeteren van de efficiëntie en selectiviteit van de radicalen en op het ontwikkelen van schaalbare methoden voor industriële toepassingen.