De katalytische asymmetrische cyclisatie van fotogegenereerde ketenen, zoals geïnitieerd door de foto-geinduceerde Wolff-herordening, heeft zich bewezen als een efficiënte benadering voor de constructie van complexe chirale heterocyclische moleculen. In 2024 introduceerden Xie, Lu en Xiao een asynchrone cyclisatie van enynamiden en α-diazoketonen die door een combinatie van zichtbare lichtfoto-activatie en de relais van goud- en N-oxide katalyse werd gestimuleerd. Dit proces leidde tot hoge rendementen van wel 95%, met een enantiomere overschot (ee) van 98% en een diastereoselectiviteit (dr) van meer dan 19:1, een bewijs van de opmerkelijke stereoselectiviteit die kan worden bereikt via deze innovatieve benadering.

De sleutel tot het succes van deze cyclisaties is de fotogegenereerde ketene die ontstaat na de Wolff-herordening van het α-diazoketoon. In dit mechanisme ondergaat het diazoketoon eerst de fotogeen geïnduceerde herordening, waarbij de ketene in situ wordt gegenereerd. Tegelijkertijd ondergaat de enynamide een intramoleculaire cyclisatie die via een kationisch intermediair een aza-o-quinon vormt. Onder de invloed van het goudkatalysator wordt dit intermediair omgezet in een chiraal intermediair, dat in de volgende stap reageert met het ketene via een asynchrone [4+2] cyclisatie, wat leidt tot de gewenste chirale verbinding.

Dit cascadeproces biedt een krachtige strategie voor de synthese van chirale verbindingen die moeilijk te verkrijgen zijn met klassieke methoden. De stereoselectiviteit wordt geregeld door de amidegroep van de organocatalysator, wat een belangrijke rol speelt in het succes van deze methode. Het gebruik van N-oxiden als chirale katalysatoren is hierbij cruciaal, aangezien deze voor het eerst werden geïdentificeerd als efficiënte katalysatoren voor de asymmetrische cyclisatie van ketenen.

Naast de verbetering van de stereoselectiviteit is de mildheid van de gebruikte omstandigheden een ander voordeel van deze aanpak. De ketenen worden onder milde omstandigheden gegenereerd, wat niet alleen de efficiëntie van de reactie verhoogt, maar ook de milieubelasting verlaagt in vergelijking met conventionele methoden voor de synthese van ketenen.

Desondanks blijft er ruimte voor verbetering en verdere exploratie van deze techniek. Er is een groeiende behoefte aan nieuwe ketenen en analogen, zoals die waarin zuurstof wordt vervangen door zwavel of stikstof. Dit zou nieuwe mogelijkheden kunnen openen voor het bouwen van heterocyclische moleculen die traditioneel moeilijk te verkrijgen zijn. Bovendien blijft het mechanisme van selectiviteit tussen C-allyl- en O-allylalkylering in de ring-sluitingsstap een onderwerp van intensief onderzoek. De huidige benaderingen bevatten voornamelijk C-allylalkylering, maar slechts één voorbeeld van O-allylalkylering, wat aangeeft dat meer onderzoek nodig is om de onderliggende regels voor selectiviteit te begrijpen.

Een ander belangrijk onderzoeksgebied is de cyclisatie van α,β-ongesatureerde ketenen als C4-synthons, aangezien de meeste studies ketenen beschouwen als C2-synthons. Het uitbreiden van dit concept naar C4-synthons zou aanzienlijke vooruitgangen kunnen boeken in de synthetische methodologie en de ontdekking van nieuwe therapeutische kandidaten.

De voortschrijdende kennis over ketenchemie en de katalytische cyclisatieprocessen beloven niet alleen nieuwe synthetische methoden te openen, maar ook te leiden tot de ontwikkeling van nieuwe moleculen voor farmacologische toepassingen. De impact van deze vooruitgangen in de scheikundige synthese is breed, variërend van de ontdekking van bioactieve moleculen tot het verbeteren van bestaande therapeutische benaderingen.

Hoe energieoverdracht de foto-geïnduceerde dearomatisering van heteroarenen bevordert

In de recente studies van de Houk-, Glorius-, Chen- en Brown-groepen zijn diverse mechanismen voor de foto-geïnduceerde dearomatisering van heteroarenen onderzocht. De processe, die doorgaans door energieoverdracht worden gedreven, openen nieuwe mogelijkheden voor de chemie van heterocyclische verbindingen. Een voorbeeld hiervan is het gebruik van cinnamylchloride-analogen, die door middel van een tweede energieoverdracht werden geïnitieerd. Wanneer een substituent zoals 6-Cl aan de benzoïde ring aanwezig was, leidde dit tot een homo-lytische binding dissociatie van de C–Cl, gevolgd door de vorming van C–C en C–Cl bindingen. Dit resulteerde in de vorming van een structureel unieke pyridine-geïnfuseerde 6-5-4-3 ringstructuur in een hoge diastereoselectieve manier. Bij het gebruik van 8-CO2Me-gesubstitueerde quinolines werden, door een ringopening- en hervormingsproces, fusies van 6-4-6 ringen verkregen, eveneens via een energieoverdracht-geïnitieerd mechanisme.

Naast de synthetische mogelijkheden voor ringfusie door energieoverdracht, bieden de laatste onderzoeken in het veld nieuwe inzichten in de cycloadditie van allenes. Dit werd onder andere uitgevoerd door de Houk-, Glorius- en Chen-groepen in 2022, waarbij allenes werden gebruikt in een dearomatieve [4+2] cycloadditie met een Lewis zuur, zoals BF3·OEt2. De reactie resulteerde in uitstekende opbrengsten voor 1,1-disubstitueerde en interne allenes, met goede diastereoselectiviteit, hoewel een lagere opbrengst werd waargenomen bij de reactie van 1,3-disubstitueerde allenes vanwege sterische hindering.

Een ander belangrijk gebied betreft de ortho-selectieve dearomatieve [2π+2σ] fotocycloadditie van bicyclische N-heteroarenen met bicyclo[1.1.0]butanen (BCB's). Dit proces, gepromoot door de Houk- en Glorius-groepen in 2023, is bijzonder interessant vanwege de unieke bicylische structuren van BCB's. Door de afgifte van ringstrain werd de dearomatieve cycloadditie vergemakkelijkt, wat resulteerde in een hoge opbrengst van de overeenkomstige adducten. Mechanistische studies suggereerden twee mogelijke reactiespaden: een stapgewijze [2π+2σ] cycloadditie met BCB's die via biradicale tussenproducten de gewenste producten opleverde, en een reactie via een enkel-elektron overdracht, waarbij radicale kationen werden gegenereerd die de vorming van de uiteindelijke producten bevorderden.

Een bijzonder belangrijke ontwikkeling op dit gebied is de toepassing van energieoverdracht bij waterstofoverdrachtreacties, zoals het chemoselectief reduceren van quinoline en isoquinoline. Deze reactie werd in 2023 gepresenteerd door de Chen- en Ma-groepen, waarbij de energieoverdracht van een geëxciteerde fotosensitizer naar de aromatische kernen leidde tot een selectieve overbrenging van waterstofatomen. Dit proces gaf Birch-type producten in uitstekende chemoselectiviteit, waarbij bepaalde onvervulde functionele groepen die normaal gesproken thermisch gereduceerd zouden worden, intact bleven. DFT-berekeningen werden uitgevoerd om de oorsprong van de chemoselectiviteit in dit proces te verklaren.

In 2019 werd door de Guldi- en Glorius-groepen een intermoleculaire dearomatieve [2+2] cycloadditie van benzothiophenen, benzofurans en indolen ontwikkeld, waarbij gebruik werd gemaakt van energieoverdracht van een geëxciteerde fotosensitizer naar heteroarenen. Dit proces resulteerde in een radicale toevoeging aan α,β-ongesatureerde olefinen, wat leidde tot cycloadducten met matige tot goede opbrengsten en matige diastereoselectiviteit. Dit werd verder geoptimaliseerd met behulp van nanoseconde en femtoseconde absorptiespectroscopie, wat belangrijk was voor het verduidelijken van het mechanisme achter deze reacties.

Bij de nieuwste ontwikkelingen, gepresenteerd door de Wang-, Cao- en Yin-groepen in 2023, werden energieoverdracht-geïnitieerde intramoleculaire dearomatieve [2+2] of [4+2] cycloadditie reacties van heteroarenen, naftalenes en benzenes uitgevoerd. Hierbij werd de cinnamylgroep opgewekt naar zijn triplettoestand door energieoverdracht van een geëxciteerde fotosensitizer. De daaropvolgende toevoeging van biradicaal aan de C=C binding leidde tot dearomatieve producten. In deze reacties van naftalenes werd een tweede energieoverdracht-triggered herschikking waargenomen, wat leidde tot de uiteindelijke [4+2] adducten.

Het gebruik van grote substituenten op de arenes of reactiepartners verhoogde de diastereoselectiviteit aanzienlijk, wat een verbetering betekende ten opzichte van eerdere reacties van benzenerderivaten. De toepassing van een dergelijk mechanisme biedt een waardevolle uitbreiding van de synthetische mogelijkheden binnen de chemie van polycyclische verbindingen en kan helpen bij het ontwerpen van moleculen voor bioactieve stoffen, waarbij de fotochemische reacties de selectiviteit en opbrengsten verhogen.

De energieoverdracht-geïnitieerde fotoreacties in de synthetische chemie bieden aanzienlijke voordelen, zowel in termen van chemoselectiviteit als in de mogelijkheid om nieuwe structuren te creëren die anders moeilijk toegankelijk zouden zijn. Het gebruik van energieoverdracht bij dearomatisering, cycloadditie en andere fotochemische processen biedt daarom een krachtig hulpmiddel voor het ontwerpen van geavanceerde moleculaire architecturen.

Hoe Messengers Ontdekking van Mercurius Ons Begrip van de Planeet Verandert
Wat zijn de implicaties van de gemiddelde Itô-stochastische differentiaalvergelijkingen in de studie van quasi-integrable Hamiltoniaanse systemen?
Welke factoren beïnvloeden de keuze van het substraat voor hoogfrequente toepassingen in MEMS-technologie?
Hoe 3D-printing kan bijdragen aan biomedische toepassingen: Van gepersonaliseerde mondbeschermers tot bioprinten van organen
Hoe de Kust van Maine te Verkennen: Van Kunst tot Lichthuisjes