L'approccio della fotoiniziazione nella funzionalizzazione C–H dei piridini ha mostrato un notevole potenziale grazie alla sua versatilità e alla possibilità di ottenere trasformazioni selettive in condizioni miti, senza l'uso di catalizzatori esterni o ossidanti. Un esempio di questa strategia innovativa è l'utilizzo dei complessi EDA (Electron Donor-Acceptor) derivanti dai sali di N-amidopiridinio e dai 1,4-DHP (diidropiridina) che permettono la funzionalizzazione mirata dei piridini in posizione C4, una posizione altrimenti difficile da modificare. Il meccanismo sottostante coinvolge la formazione di radicali amidili e boriali, che attraverso un processo a catena radicalica, conducono a una borylazione C–H altamente selettiva.

I piridini borializzati sono fondamentali come edifici sintettici nella chimica organica, grazie alla loro capacità di formare legami carbonio-carbonio e carbonio-eteroatomo. Tuttavia, le metodologie tradizionali di borylazione C–H dei piridini, come i processi catalizzati da metalli, spesso incontrano difficoltà riguardanti la regioselettività e richiedono condizioni rigorose e catalizzatori costosi. La borylazione C–H selettiva C4 dei piridini, sfruttando i complessi EDA, ha mostrato di risolvere questi problemi, permettendo la borylazione anche in assenza di catalizzatori esterni o ossidanti, semplicemente mediante l'irradiazione con luce blu.

Un altro approccio notevole riguarda l'uso di ammine cicliche per diversificarne la struttura in modo destrutturante, un processo che implica la rottura e la formazione di nuovi legami per ottenere strutture acicliche. Recentemente, è stato sviluppato un metodo innovativo di apertura del ciclo per la piridilazione di ammine cicliche non sforzate, utilizzando sali di N-amidopiridinio in condizioni di luce visibile, senza la necessità di un fotocatalizzatore esterno. Questo processo non solo permette di ottenere piridini C4-alkilati da ammine cicliche semplici, ma si distingue anche per la sua ampia compatibilità con diversi ammine cicliche, molte delle quali sono presenti in composti naturali, farmaceutici e bioattivi.

La versatilità dei sali di N-amidopiridinio si estende anche alla sintesi di composti funzionalizzati attraverso la reazione di apertura del ciclo di propellani, che porta alla formazione di bicicli[1.1.1]pentani (BCP) con gruppi amminopiridilati. Questo metodo innovativo consente la creazione di architetture molecolari complesse, grazie all'uso dei sali di N-amidopiridinio come reagenti bifunzionali, e si applica a reazioni a cascata che coinvolgono radicali fosfinossilati e trifluorometilati.

Un altro importante sviluppo riguarda la sulfonazione della piridilazione degli olefini sotto luce visibile, attraverso la formazione di complessi EDA tra i solfinati e i sali di N-amidopiridinio. In questo caso, la reattività del sistema può essere modificata in modo sostanziale semplicemente cambiando le condizioni di reazione, passando da un percorso radicalico a uno polarizzato a due elettroni con l'aggiunta di una base. Questa capacità di alterare il percorso di reazione con piccole modifiche nelle condizioni permette di ottenere prodotti selettivi, rendendo il metodo molto versatile per trasformazioni organiche complesse.

Questi progressi suggeriscono che i sali di N-amidopiridinio, grazie alle loro proprietà uniche e alla capacità di formare complessi EDA, rappresentano uno strumento potente nella sintesi organica moderna. La possibilità di ottenere trasformazioni altamente selettive e funzionalizzazioni di piridini in condizioni di reazione più morbide apre nuove vie per la sintesi di molecole bioattive e composti farmacologicamente rilevanti.

L'approccio fotoiniziato nelle reazioni di funzionalizzazione C–H dei piridini non solo offre un'alternativa più sostenibile rispetto ai metodi tradizionali, ma introduce anche nuove possibilità di controllo della selettività, che possono essere sfruttate per sintetizzare una vasta gamma di composti complessi. Un ulteriore aspetto importante è la facilità con cui queste reazioni possono essere adattate per operare in ambienti poco reattivi o con substrati difficili, ampliando enormemente la portata delle tecniche di funzionalizzazione.

Come si formano i derivati dei pirroli e degli indoli attraverso ciclizazioni radicaliche fotoindotte?

La sintesi dei derivati dei pirroli attraverso meccanismi radicalici fotoindotti rappresenta un'avanzata frontiera della chimica organica contemporanea. In una delle strategie più innovative, la trasformazione di chetossime in pirrol-3-oni è stata realizzata mediante una sequenza radicalica avviata dalla ossidazione a singolo elettrone catalizzata da Cu(II). Il radicale iminossilico generato subisce una ciclizzazione 5-exo-dig, intrappolando successivamente un secondo substrato e liberando un radicale benziodossolonile. La successiva riorganizzazione N,O-diradicalica, favorita da un trasferimento fotoindotto di energia, genera i pirrol-3-oni come prodotti chiave.

Questi composti possono poi subire un’ulteriore annellazione catalizzata da acidi di Lewis, in particolare AlCl₃, che promuove una formazione selettiva di legame O–C con generazione di uno zwitterione intermedio. La successiva estrazione di cloro e protonazione completano la sintesi di furano[3,2-b]pirroli clorurati, aprendo nuove prospettive nella riorganizzazione radicalica degli eteroatomi, specialmente nei trasferimenti di atomi di ossigeno mediati da radicali O-centrati.

Parallelamente, una reazione altrettanto rilevante ha permesso la sintesi di pirrolidine contenenti gruppi sulfonilici partendo da ammine N-omopropargiliche e solfonati di sodio. In condizioni ottimali, i solfonati fungono da precursori di radicali solfonilici che vengono efficacemente accettati dalle ammine propargiliche. Il risultato è una varietà notevole di azacicli mono-, bi- e policiclici. Questo approccio dimostra un'eccellente tolleranza a diversi gruppi funzionali e una notevole versatilità strutturale.

La chimica dei radicali tiilici si inserisce nello stesso contesto, dove tioli e β-chetodinitrili reagiscono sotto irradiazione con luce verde per dare pirroli tio-funzionalizzati. In questa trasformazione convergono più legami—C–N, C–S e C=C—costruiti simultaneamente in un’unica operazione. Tuttavia, l’ingombro sterico e la presenza di gruppi elettron-attrattori come esteri possono inibire la reazione, suggerendo che l’equilibrio elettronico e sterico è fondamentale per il successo della trasformazione.

Anche nel contesto degli indoli si osserva un progresso straordinario. La formazione di derivati indolo[2,1-a]isochinolinici attraverso ciclizazioni radicaliche di stireni orto-sostituiti con tetraidroisochinolina e gem-dibromuri mostra una buona tolleranza funzionale, indipendentemente dalla natura elettronica dei sostituenti aromatici. Il meccanismo proposto coinvolge una riduzione a singolo elettrone dei legami C–Br per generare radicali centrati sul carbonio, che guidano la ciclizzazione.

Una variazione di questo tema è la ciclizazione tandem di α-bromo-cinnamati orto-isocianici che porta a indoli 3-gliossilati sostituiti in posizione 2. I sali diazonio vengono utilizzati come sorgente di radicali arilici, mentre l'acqua funge sia da nucleofilo terminale sia da sorgente di ossigeno, come dimostrato mediante esperimenti con H₂O¹⁸. È interessante notare che la reazione può procedere anche in assenza di fotocatalizzatore, sebbene con rese inferiori, indicando un possibile processo a catena radicalica.

Un ulteriore avanzamento è stato raggiunto attraverso la ciclizzazione fotoindotta di ioduri arilici in presenza di catalizzatori aurei dinucleari che facilitano un trasferimento energetico tripletto. In questa trasformazione si ottengono prodotti borialati stabili, la cui integrità è mantenuta per lunghi periodi, rendendoli sintoni di valore strategico.

Nel campo delle idroindoli, l’utilizzo di para-chinamine e chetoni α-diazocarbonilici ha portato a una ciclizzazione [3+2] catalizzata da DBU, in cui la fotogenerazione di cheteni avviene tramite un’intermedia carbene. La metodologia ha dimostrato una notevole efficienza, con rese fino al 99%, e versatilità attraverso trasformazioni successive come idrogenazioni, riduzioni e deaminazioni.

Infine, l’indolizzazione di ammine terziarie N-ariliche con diazoacetati ha avuto successo in condizioni completamente prive di metalli, catalizzate da fotocatalizzatori organici. I meccanismi competono con processi di accoppiamento radicalico, e l’efficienza non migliora né con l’intensificazione della luce né con il prolungamento dei tempi di reazione, a conferma della delicatezza dell’equilibrio radicalico.

Per comprendere pienamente questi processi, è fondamentale apprezzare il ruolo della selettività nella generazione e cattura dei radical

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