L’interazione tra eteroareni e processi fotodinamici attraverso il trasferimento di energia apre nuove vie per la sintesi di strutture molecolari complesse e uniche. Quando un analogo del cloruro cinnamilico viene sottoposto a un secondo trasferimento energetico, avvengono trasformazioni chimiche sofisticate, come la dissociazione omolitica del legame C–Cl in presenza di un sostituente 6-Cl sull’anello benzenoide. Questo processo conduce alla formazione di sistemi ad anelli fusi 6-5-4-3, come i piridine-fusi, con un’elevata diastereoselettività, un risultato di particolare rilevanza per la sintesi di molecole complesse. Analogamente, con chinoline sostituite in posizione 8 da gruppi CO2Me, si osservano sistemi fusi 6-4-6 derivanti da un evento di apertura e riformazione dell’anello, sempre innescato da un secondo trasferimento di energia. Tali meccanismi sono stati confermati mediante calcoli DFT che ne supportano la plausibilità e la razionalità.

Nel campo delle cicladdizioni, l’impiego di allene in dearomatizzazioni [4+2] fotodirette è stato studiato con successo, promuovendo la reazione con BF3·OEt2 come promotore acido di Lewis. La reazione con allene 1,1-disostituito o interno procede con rendimenti elevati e rapporti di stereoisomeri Z/E compresi tra 1,8 e 5:1, sebbene la presenza di ingombri sterici, come nel caso dell’allene 1,3-disostituito, riduca l’efficienza. L’interazione con biciclo[1.1.0]butani (BCB), molecole caratterizzate da elevata tensione dell’anello e strutture bicicliche uniche, ha permesso un’ortoselettiva cicladdizione [2π+2σ] dearomatizzante in condizioni fotocatalitiche. Il rilascio di tensione degli anelli BCB facilita tale processo, garantendo rese fino all’89%. I meccanismi ipotizzati includono un cicloaddizione stepwise mediata da intermedi biradicalici o un trasferimento elettronico singolo con formazione di radicali cationici, come confermato da esperimenti di trappolamento nucleofilo. Ulteriori calcoli DFT hanno fornito il profilo energetico e spiegato la regioselettività della reazione.

La riduzione chemioselettiva di chinoline e isoquinoline mediante trasferimento di energia per trasferimento di atomi di idrogeno rappresenta un avanzamento significativo, sfruttando il complesso con acidi di Lewis come Gd(OTf)3 per abbassare l’energia tripletto degli eteroareni rispetto ai gruppi pendenti. Questo consente un trasferimento energetico selettivo dal fotosensibilizzatore agli anelli aromatici, seguito da un’astrazione di idrogeno da terpinene che produce prodotti tipo Birch con chemioselettività eccellente. Tale metodo mantiene intatti gruppi funzionali insaturi altrimenti ridotti con tecniche termiche convenzionali. Anche in questo caso, i calcoli DFT chiariscono le origini di questa selectività.

Le reazioni di cicladdizione intermolecolare dearomatizzante [2+2] di benzotiofeni, benzofurani e indoli con olefine elettron-deficienti si basano su un’attenta selezione di fotosensibilizzatori, i quali devono possedere energia tripletto elevata ma potenziale riducente basso per evitare trasferimenti elettronici indesiderati. L’irradiazione con LED da 455 nm favorisce il trasferimento energetico a eteroareni, inducendo l’addizione radicalica a doppi legami insaturi e la formazione di prodotti con resa e diastereoselettività moderate. Analogamente, cicli intramolecolari [2+2] o [4+2] permettono la costruzione diretta di scaffolds policiclici tridimensionali fusi o bridgati, attraverso sequenze di eccitazione del moiety cinnamilico, addizione biradicale, inversione di spin intersystem crossing (ISC) e ricombinazione radicalica.

Un esempio avanzato riguarda la dearomatizzazione intramolecolare di eteroareni N- o S-substituiti tramite processi sequenziali allene-alchene [2+2] photocicladdizione e retro [2+2], che portano a riorganizzazioni scheletriche complesse. Tuttavia, l’ingombro sterico dovuto a sostituenti azotati può inibire tali reazioni, come nel caso di indoli e pirroli N-sostituiti. Anche qui, i calcoli DFT sono strumenti fondamentali per comprendere il meccanismo e razionalizzare i prodotti osservati.

È essenziale comprendere che la chimica fotodriven dearomatizzante non si limita a semplici trasformazioni, ma sfrutta la sinergia tra proprietà elettroniche, steriche e la dinamica energetica degli stati eccitati. Il ruolo degli acidi di Lewis nel modulare le energie tripletto, la selettività del trasferimento di energia e la stabilità degli intermedi radicalici o biradicalici sono fattori chiave per ottenere prodotti selettivi e strutturalmente complessi. Inoltre, l’utilizzo di tecniche spettroscopiche avanzate e calcoli computazionali permette di decifrare meccanismi spesso nascosti e di prevedere i comportamenti di sistemi molecolari intricati. La possibilità di mantenere intatti gruppi funzionali sensibili durante le reazioni fotoreduttive amplia le potenzialità sintetiche di questi metodi, offrendo alternative selettive a processi termici tradizionali.

Quali nuovi approcci stanno rivoluzionando la fotobiocatalisi asimmetrica?

L’ingegneria proteica, combinata con l’evoluzione diretta, ha permesso di superare limiti storici nella ciclizzazione intramolecolare, rendendo possibili reazioni al di là del classico 6-endo-trig, come 5-exo-trig, 7-endo-trig e 8-endo-trig. Mutanti specifici dell’enzima YqjM, ottenuti per evoluzione mirata, sono stati in grado di generare entrambi gli enantiomeri dei prodotti desiderati, con rese asimmetriche variabili, ma generalmente inferiori per l’enantiomero S.

Parallelamente, l’utilizzo dell’alchene reduttasi GluER, originaria di Gluconobacter oxydans, ha esteso le possibilità della fotobiocatalisi a reazioni intermolecolari di idroaminazione asimmetrica, dimostrando un’inedita versatilità enzimatica in contesti radicalici.

Una svolta notevole si è verificata con l’introduzione della tiamina difosfato (ThDP) come cofattore nativo di enzimi fondamentali quali la transchetolasi e la benzaldeide liasi. Questo cofattore consente la formazione di intermedi nucleofili enaminici mediante umpolung dei substrati carbonilici, generando così reattivi radicalici Breslow che si prestano a nuovi accoppiamenti C–C ad alta selettività. Nel 2024, un consorzio di ricerca guidato da Huang, Liang e Tian ha impiegato un sistema sinergico fotobiocatalitico che unisce il colorante organico eosina Y a una benzaldeide liasi ingegnerizzata. L’enzima, riconvertito in un’aciltransferasi radicalica (RAT), ha catalizzato reazioni di acilazione radicalica asimmetrica tra aldeidi aromatiche ed esteri attivati del ftalimide, portando alla sintesi stereoselettiva di eteroareni acilati, come pirazoli, piridine, benzotiofeni e indoli.

Attraverso indagini meccanicistiche sofisticate – comprese reazioni di controllo, spettroscopia EPR a bassa temperatura e studi computazionali – si è determinato che lo stato eccitato dell’eosina Y media l’ossidazione monoelettronica dell’intermedio di Breslow, generando un anione radicalico. Questo, a sua volta, si accoppia con un radicale alchilico ottenuto per riduzione dell’estere attivato, abilitando un’accoppiata radicale–radicale fortemente enantioselettiva.

In ambito C–O, si sono raggiunti risultati altrettanto significativi. Sempre nel 2024, Huang ha descritto un sistema bio/fotocatalitico duale composto da una ene-reduttasi mutante (ER-M5) e dal fotosensibilizzatore rodamina 6G. Grazie alla strategia FRISM (mutagenesi diretta iterativa e razionale), è stato ottenuto un mutante capace di catalizzare la lattonizzazione stereoselettiva di acidi alchenilcarbossilici, generando lattone a cinque e sei membri con centri stereogenici vicinali, fino a centri quaternari, con un’enantiomerica fino al 99% e

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