La chimica dei radicali è emersa come uno degli approcci più promettenti nell'ambito della modificazione selettiva di strutture complesse. In particolare, la funzionalizzazione del piridinio tramite reazioni fotoindotte ha mostrato enormi potenzialità nella sintesi asimmetrica, combinando la catalisi di NHC (carbene eterociclico neutro) con la chimica dei radicali. Questo approccio permette la creazione di molecole enantioenriched altamente complesse, rendendolo una metodologia fondamentale sia in chimica sintetica che in chimica medicinale.

Uno degli sviluppi più significativi in questo campo riguarda la funzionalizzazione selettiva della posizione piridilica. Abbiamo sviluppato un metodo versatile per la fluoroalchilazione C–H piridilica indotta dalla luce visibile, che permette la sintesi di una vasta gamma di composti fluoroalchilati e β-fluoroalchilsolfonilati, derivanti da eteroadereni piridinici. Il processo inizia con la formazione reversibile di un intermedio diidropiridina, che viene attaccato da radicali esterni, portando alla formazione di nuovi legami carbonio-carbonio o carbonio-zolfo nella posizione piridilica. Il meccanismo prosegue con la generazione di un radicale CF3, che è prodotto tramite il trasferimento di elettroni dal radicale catione Q1 ossidato al substrato di solfinato. In presenza di alcheni, il radicale CF3 intraprende reazioni a cascata, ampliando ulteriormente il campo di applicazione della trasformazione.

La capacità di sfruttare la luce visibile per la funzionalizzazione selettiva dei derivati della piridina rappresenta un'opportunità straordinaria per introdurre gruppi fluoroalchilici e creare strutture eterocicliche complesse in condizioni lievi. Questa metodica non solo consente la funzionalizzazione diretta, ma evidenzia anche l'importanza di reazioni a cascata, che permettono un'espansione ulteriore della varietà di trasformazioni possibili.

Un altro passo in avanti è rappresentato dalla trifluorometilazione piridilica degli alcheni, che impiega il sale piridinio N-triflilato in condizioni fotochimiche. Questa metodologia sfrutta l'attivazione fotocatalitica del sale piridinio, che reagisce con il trifluoroossido di perfluorocicloesano (Tf2O), generando radicali CF3. Questi radicali attaccano gli alcheni, generando un radicale alchilico che si aggiunge al carbonio C4 del nucleo piridinico, dando origine a un catione radicale. Il processo termina con la deprotonazione e la scissione del legame C–S, producendo il prodotto finale mentre si rigenera il radicale CF3. Questo approccio permette l'introduzione simultanea dei gruppi piridilici e CF3 in alcheni non attivati, utilizzando condizioni fotocatalitiche moderate.

Inoltre, l'approccio ha dimostrato di poter generare strutture complesse contenenti il fluoro, aprendo nuove possibilità nella creazione di eterocicli contenenti fluoruri sotto condizioni lievi. L'applicazione di sali piridinio N-triflilato come reagenti versatili nella sintesi organica è quindi un'area promettente per l'ulteriore sviluppo di trasformazioni radicaliche.

Un'altra innovazione riguarda la funzionalizzazione remota C–H piridilica degli idrossamati, che porta alla sintesi di piridine cianalchilate C2. In questo caso, la generazione di un radicale iminile attraverso l'eccitazione diretta di un sale di ossima in situ è il cuore del meccanismo. L'attivazione elettrofila del substrato ammidico genera un triflate iminio che si aggiunge nucleofilicamento, dando vita a un radicale alchilico. Questo radicale subisce una trasferimento di idrogeno, producendo un radicale nucleofilo che, a sua volta, si aggiunge intramolecularmente nella posizione C2 del nucleo piridinico. La metodologia si distingue per la possibilità di funzionalizzare in modo selettivo legami C–H remoti, espandendo ulteriormente l'uso degli idrossamati come precursori versatili nella chimica radicalica.

In un altro ambito, la cicloadizione [3+2] di N–N piridinio ylidi, indotta da trasferimento di energia, è stata utilizzata per la lattamizzazione piridilica diaconica. Questa reazione permette di ottenere materiali sintetici ad alto valore aggiunto difficili da ottenere mediante metodi termici. La fotocatalisi consente una cicloadizione stepwise che porta alla formazione di scaffali γ- e δ-lattamici con gruppi orto-piridilici, raggiungendo un'elevata diastereoselettività. Questo approccio fornisce una soluzione ai problemi sintetici preesistenti nell'ottenere strutture lattamiche contenenti eterocicli, rendendolo un potente strumento per i chimici sintetici.

Le potenzialità della chimica radicalica nella modificazione dei piridini tramite sali di piridinio N-funzionalizzati hanno trasformato la strategia di sintesi organica, offrendo nuove soluzioni per la funzionalizzazione selettiva sotto condizioni morbide. Il rafforzamento della reattività e della selettività rispetto agli approcci convenzionali, combinato con l'attivazione tramite luce visibile, apre orizzonti promettenti nella sintesi di composti biorelevanti. Le possibilità offerte dalla fotocatalisi e dalla chimica radicalica consentono un ulteriore sviluppo delle strategie di funzionalizzazione late-stage, fornendo nuove opportunità per la scoperta e lo sviluppo di farmaci.

Come la catalisi NHC stimola la ciclicizzazione asimmetrica dei cheteni fotogenerati: Nuove prospettive per la sintesi di eterocicli chirali

Nel campo della chimica organica, la sintesi di composti eterociclici chirali è di fondamentale importanza, sia per la ricerca che per lo sviluppo di farmaci. Un approccio innovativo e potente è rappresentato dalla ciclicizzazione asimmetrica dei cheteni fotogenerati, un processo che sta guadagnando sempre più attenzione grazie alla sua efficienza e versatilità. In questo contesto, l'uso di catalizzatori NHC (carbene di N-eterocicli) ha portato a significativi progressi, permettendo la realizzazione di cicli con centri stereogenici quaternari, come dimostrato da una serie di tetraidropiranoindoli ottenuti in buoni rendimenti e con eccellenti stereoselettività.

Il successo di queste reazioni è principalmente dovuto al rilascio sostenuto di cheteni tramite il riarrangiamento di Wolff indotto dalla luce e alla ciclicizzazione fotoindotta delle intermedie zwitterioniche. Un altro aspetto fondamentale riguarda la catalisi con oro e N-ossidi, che ha permesso la ciclicizzazione asimmetrica di eninamidi e α-diazo chetoni con rese che raggiungono il 95%, una selettività enantiomerica (ee) pari al 98% e un rapporto di diastereoisomeri (dr) superiore a 19:1.

In queste reazioni, il meccanismo di ciclicizzazione si svolge in modo graduale e controllato, con la formazione di intermedie cationiche e l'azione di un catalizzatore d'oro che induce la ciclicizzazione intramolecolare dell'eninamide. Successivamente, il catalizzatore N-ossido chirale regola la stereochimica della reazione, stabilendo il centro chirale attraverso l'amide dell'organocatalizzatore. L'approccio della catalisi a cascata con NHC è, pertanto, una via promettente per la costruzione di composti chirali complessi, che sono difficilmente ottenibili con i metodi trad

Quali sono le innovazioni e le sfide nella sintesi fotoindotta di eteroareni α-arylated e dei derivati thianthrenium?

La sintesi fotoindotta di eteroareni α-arylated ha rappresentato un significativo progresso nella chimica organica, soprattutto grazie all’impiego di catalizzatori fotoredox eterogenei come i quantum dots di bismuto (Bi QDs). Nel 2023, il gruppo di Zi ha illustrato un metodo innovativo per la sintesi diretta di composti aril-eteroarilici mediante reazione tra sali diazonici arilici ed eteroareni contenenti zolfo come i tiofeni, utilizzando Bi QDs in DMSO. Questo approccio ha permesso di ottenere rese fino al 71% in condizioni molto blande, a temperatura ambiente e in tempi relativamente brevi (2 ore). La versatilità del metodo è stata dimostrata dalla capacità di tollerare diversi gruppi sostituenti sui sali diazonici, oltre a permettere il riutilizzo del catalizzatore con un calo di resa lieve dopo ogni ciclo. Il meccanismo radicalico è stato confermato da esperimenti di intrappolamento dei radicali, sottolineando il ruolo cruciale della fotoredox catalisi nell’attivazione selettiva dei substrati.

Parallelamente, nel 2016 il gruppo di König ha sviluppato una sintesi fotocatalitica di bieteroarili tramite reazione di accoppiamento incrociato tra bromotiofeni e pirroli, utilizzando Rhodamina 6G come catalizzatore e DIPEA come donatore elettronico sacrificial. La reazione, condotta con LED blu a 455 nm, ha raggiunto rese fino al 96%, dimostrando la necessità di tutti i componenti per il successo del processo, inclusi luce, catalizzatore e donatore elettronico. Questa metodologia ha dimostrato ampia tolleranza funzionale e ha permesso la sintesi di molecole complesse con rilevanza farmacologica, come derivati di benzimidazolo.

Un ulteriore sviluppo è stato introdotto da Itoh nel 2017 con la sintesi di α-eteroarilati carbonilici tramite un accoppiamento aerobico fotoossidativo mediato da iodio molecolare. In condizioni operative semplici e miti, con catalisi da iodio e luce CFL, questa reazione ha fornito prodotti con rese elevate e buona tolleranza verso gruppi funzionali vari. Il meccanismo proposto coinvolge la formazione di un intermedio iodato attivato da luce visibile che genera radicali carbonio-centro, i quali si addizionano agli eteroareni, seguiti da aromatizzazione finale. L’utilizzo di iodio molecolare, abbondante ed economico, rappresenta un vantaggio significativo rispetto ai metodi tradizionali.

Nel 2018, Qin ha ampliato il panorama delle trasformazioni fotoindotte sviluppando una reazione di addizione alchilica su tiofeni fusi con eteroareni, usando N-benzoyl alchil-sulfinamidi come precursori radicalici. Il processo, catalizzato da complessi di iridio e condotto a 80°C con LED blu, ha mostrato ottima resa (fino al 95%) e buona scalabilità. Il meccanismo coinvolge la generazione di radicali nitrogeno-centro che frammentano formando radicali alchilici in grado di addizionarsi selettivamente ai substrati eteroarenici, chiudendo il ciclo catalitico con rigenerazione del complesso Ir.

In ambito di funzionalizzazione di sali di organothianthrenio, composti contenenti un atomo di zolfo caricato positivamente, le ricerche di Ritter e collaboratori hanno permesso di sfruttare queste specie come precursori per la formazione di nuovi legami C–C e C–X in modo site-selettivo, attraverso processi fotoredox e catalisi di transizione metallica. La sintesi di fenoli e aril eteri è stata realizzata con catalizzatori a base di iridio e rame, con resa fino all’84%, riuscendo a incorporare gruppi ossigeno in molecole complesse in stadi tardivi e con alta selettività. Il meccanismo coinvolge la formazione di radicali arilici tramite riduzione fotoindotta dei sali di thianthrenio, seguiti da ricombinazione con specie di rame ossidate, culminando nell’eliminazione riduttiva che forma il legame C–O. Questo approccio supera le limitazioni delle tradizionali ossidazioni ariliche, permettendo modifiche funzionali altamente specifiche.

Successivamente, il gruppo di Ritter ha dimostrato anche la sintesi fotoindotta di ammine aromatiche mediante reazione di sali di aril thianthrenio con nucleofili azotati, utilizzando catalisi a base di ruthenio e rame, con resa fino al 60%. Tale metodologia si è dimostrata efficace su un’ampia gamma di eteroareni azotati, con una buona tolleranza funzionale.

Oltre alla descrizione dettagliata delle condizioni sperimentali, delle rese e dei meccanismi proposti, è fondamentale sottolineare alcuni aspetti imprescindibili per la comprensione profonda di queste trasformazioni. Innanzitutto, la fotoredox catalisi si basa su processi di trasferimento elettronico indotti dalla luce che permettono la formazione controllata di radicali altamente reattivi in condizioni miti, favorendo selettività e compatibilità funzionale difficilmente raggiungibili con metodi tradizionali. In secondo luogo, la scelta del catalizzatore, del solvente, della sorgente luminosa e del donatore elettronico sacrificial è cruciale per massimizzare la resa e la purezza del prodotto, nonché per minimizzare effetti collaterali o degradazioni. Inoltre, la possibilità di riutilizzo dei catalizzatori e l’applicabilità su scala preparativa rappresentano parametri essenziali per la sostenibilità e la traslabilità industriale di queste metodologie. Infine, la comprensione dei meccanismi radicalici e dei cicli catalitici permette non solo di migliorare i processi esistenti, ma anche di progettare nuove reazioni con substrati più complessi e diversificati, ampliando così il potenziale applicativo nel campo della sintesi organica avanzata e della chimica farmaceutica.

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