La scansione tramite specchio galvanometrico dell'ottica a doppio asse è una tecnologia che consente di migliorare notevolmente la velocità di acquisizione delle immagini e di ottenere un ampio campo visivo (FOV). Tuttavia, questo metodo rende il sistema PAM (Photoacoustic Microscopy) più complesso e ingombrante, complicando l'allineamento del fascio e la stabilizzazione del percorso di propagazione. Inoltre, la perdita acustica in questo sistema rimane significativa, poiché le onde acustiche devono attraversare un ampio mezzo di accoppiamento e il combinatore a prisma prima di essere rilevate dal trasduttore.

Una soluzione alternativa per affrontare i problemi tipici del sistema in modalità riflessione è rappresentata dalla configurazione in modalità trasmissione, in cui l'illuminazione ottica e la rilevazione acustica sono disposte su lati opposti del target. Questo approccio, sebbene efficace, non è adatto per applicazioni in vivo, poiché ha una profondità di penetrazione della luce limitata. Pertanto, la modalità di riflessione rimane la più utilizzata per il PAM. Recentemente, sono stati progettati trasduttori ad ultrasuoni anulari o cavi focalizzati, che permettono alle onde ottiche e acustiche di condividere lo stesso percorso durante la modalità di riflessione. Questi trasduttori possono semplificare e rendere più compatto il sistema PAM, facilitando l'allineamento ottico e la registrazione acustica successiva. Le implementazioni del PAM in modalità riflessione con trasduttori ad anello hanno mostrato ottimi risultati, tanto che sono stati proposti sistemi portatili, indossabili ed endoscopici.

Tuttavia, la struttura cava dei trasduttori riduce significativamente l'area di rilevamento, limitando la capacità di messa a fuoco e riducendo quindi l'ampiezza del FOV rilevabile. Il PAM a scansione laser (LS-PAM) è una diramazione del PAM che consente di ottenere immagini biologiche ad alta velocità in vivo senza dover scansionare né il trasduttore ad ultrasuoni né il soggetto da esaminare. Nei sistemi LS-PAM, il fascio laser viene scansionato da un galvanometro X-Y, mentre un trasduttore ad ultrasuoni stazionario e non focalizzato viene utilizzato per la rilevazione del segnale PA. Nonostante ciò, l'uso di trasduttori non focalizzati riduce il rapporto segnale-rumore (SNR) del sistema di imaging.

Per risolvere questo problema, uno degli approcci più promettenti è la scansione simultanea della luce e delle onde ultrasoniche. Una delle tecniche per realizzare la scansione duale è l'uso di array di trasduttori ad ultrasuoni, costituiti da molteplici piccoli elementi trasduttori. Questi elementi rettangolari possono essere disposti lungo una linea retta in una dimensione, poiché il segnale rilevato da ciascun elemento nell'array è indipendente. I segnali rilevati possono quindi essere ritardati e sommati, utilizzando la cosiddetta tecnica di beamforming a somma dei ritardi. Il fascio laser può essere indirizzato e messo a fuoco su diverse posizioni spaziali, migliorando il SNR del sistema.

Inoltre, per migliorare ulteriormente il sistema di rilevamento, si possono utilizzare trasduttori piezoelettrici piatti o planari, realizzati con materiali sensori e elettrodi trasparenti otticamente. Questi trasduttori consentono alla luce di attraversare la struttura trasparente, condividendo così lo stesso percorso di trasmissione delle onde ultrasoniche risultanti. Alcuni studi hanno dimostrato che un trasduttore piezoelettrico trasparente composto da due elettrodi di ossido di indio-stagno (ITO) sputterizzati su entrambi i lati di un film di polivinilidenfluoruro (PVDF) è una soluzione efficace. Tuttavia, la progettazione non focalizzata di questi trasduttori riduce significativamente la sensibilità di rilevamento acustico, creando condizioni di rilevamento sfavorevoli per i segnali PA.

Esistono anche alternative ottiche che potrebbero superare i limiti dei tradizionali trasduttori piezoelettrici. Tra queste, i metodi ottici di rilevamento degli ultrasuoni, come la rifrattometria e l'interferometria, stanno emergendo come soluzioni promettenti. La rifrattometria si basa sul principio fotoelastico, in cui le onde ultrasoniche indotte da un laser pulsato possono causare stress meccanici che alterano l'indice di rifrazione (RI). Un fascio di interrogazione può quindi misurare le variazioni dell'indice di rifrazione causate dalle onde ultrasoniche. Un altro metodo popolare di rilevamento degli ultrasuoni è l'interferometria ottica, che rileva i pattern di interferenza ottica causati dalle onde ultrasoniche. Le onde ultrasoniche possono alterare le condizioni di interferenza interagendo direttamente con un fascio ottico, vibrando un riflettore o alterando la frequenza di risonanza di un risonatore.

La combinazione di rilevamento ottico e acustico può superare le limitazioni dei tradizionali sistemi di rilevamento piezoelettrici e capacitive, offrendo una maggiore sensibilità, una larghezza di banda più ampia e dimensioni compatte. L'impiego di metodi ottici puri per il rilevamento degli ultrasuoni è una direzione di ricerca che potrebbe rivoluzionare il campo dei sistemi PAM, permettendo nuove applicazioni sia in contesti clinici che in ambito di ricerca biologica.

Oltre alle innovazioni sui trasduttori e ai metodi ottici di rilevamento, è importante comprendere che l'ottimizzazione dei sistemi PAM implica anche un'attenta gestione delle variabili fisiche, come la diffusione della luce e la propagazione delle onde acustiche nei tessuti biologici. La combinazione di tecnologie avanzate per il rilevamento e la trasmissione delle onde acustiche, insieme a soluzioni innovative per la focalizzazione e l'acquisizione dei segnali, è fondamentale per ottenere immagini ad alta risoluzione e per superare le limitazioni imposte dai sistemi tradizionali.

Come la Tomografia Fotoacustica Contribuisce alla Comprensione della Biologia Tumorale

L'analisi strutturale dei tumori implica una comprensione profonda delle funzioni fisiologiche del tessuto neoplastico, inclusa la densità vascolare e le proprietà funzionali come il flusso sanguigno, la perfusione e i livelli di ossigeno. Questa valutazione globale è essenziale per comprendere il comportamento dei tumori. In questo contesto, l'imaging fotoacustico emerge come uno degli strumenti più potenti, in grado di visualizzare in profondità l'emoglobina nei tessuti, fornendo un mezzo efficace per monitorare indicatori critici di malignità come l'angiogenesi, la densità vascolare aumentata, la permeabilità potenziata e la tortuosità vascolare. Questi fattori influenzano profondamente l'apporto di ossigeno e nutrienti al tessuto neoplastico, rendendo l'imaging PA un elemento prezioso per comprendere gli aspetti dinamici della biologia tumorale.

Una delle caratteristiche più utili dell'imaging fotoacustico è la sua capacità di differenziare le variazioni tra le caratteristiche vascolari intra- ed intertumorali. Ad esempio, quando si utilizzano trasduttori a bassa frequenza, è stato dimostrato che l'imaging PA consente una correlazione robusta e qualitativa tra le immagini PA ottenute attraverso l'eccitazione fotoacustica a LED e le immagini di immunofluorescenza ottenute tramite la colorazione per il CD31, una glicoproteina di membrana integrale che è altamente espressa nelle cellule endoteliali. Tali approcci consentono di distinguere non solo la densità vascolare nella periferia del tumore, ma anche la variazione di quest'ultima nel tempo, allineandosi con la comprensione consolidata del fatto che i tumori siano ipossici a causa del loro elevato carico metabolico, che porta a un ambiente vascolare ridotto nel nucleo tumorale.

Un altro vantaggio importante dell'imaging PA è la sua capacità di visualizzare la struttura vascolare del tumore senza ricorrere a agenti di contrasto esogeni, un aspetto che prima era limitato ai metodi istologici terminali. L'imaging fotoacustico consente anche una valutazione tridimensionale non invasiva della vascolarizzazione tumorale, una possibilità che non può essere raggiunta con le tecniche istologiche tradizionali. In combinazione con algoritmi avanzati di segmentazione vascolare, l'imaging fotoacustico riflettente (RSOM) ha il potenziale di visualizzare e quantificare la complessità della rete vascolare tumorale, rendendo possibile una caratterizzazione precisa della rete vascolare che sarebbe difficile ottenere con tecniche più invasive.

Le indagini su come l'ossigenazione del tumore, indicata dal parametro di saturazione dell'ossigeno nel sangue (StO2), si correli con la funzione vascolare sono fondamentali per comprendere la fisiologia del tumore. I tumori, noti per la loro ipossia a causa dell'elevata attività metabolica, tendono a presentare valori di StO2 più bassi rispetto ai tessuti sani. L'imaging PA, con la sua capacità di identificare questi bassi livelli di StO2, rappresenta uno strumento cruciale per monitorare lo stato di ossigenazione dei tumori. Inoltre, la capacità dell'imaging PA di rilevare l'ossigenazione dinamica tramite un approccio denominato PA "a ossigeno potenziato" (OE-PA) ha aperto nuove strade per la valutazione della perfusione e della diffusione dell'ossigeno nei tumori senza l'uso di contrastanti esogeni.

In particolare, l'imaging PA consente di osservare cambiamenti nella struttura vascolare tumorale e nella perfusione nel tempo, facilitando la comprensione di fenomeni come la normalizzazione vascolare indotta dalla terapia. Quando il tumore subisce un trattamento, il suo ambiente vascolare può subire modifiche, e l'uso di OE-PA per monitorare questi cambiamenti in tempo reale offre nuove opportunità per ottimizzare le strategie terapeutiche. Le misurazioni statiche di StO2 e HbT, sebbene fondamentali, non possono eguagliare la versatilità di questi approcci dinamici, che forniscono una visione più completa della biologia vascolare e del comportamento tumorale.

Le capacità dell'imaging PA di monitorare la vascolarizzazione tumorale senza agenti di contrasto esterni e con una risoluzione spaziale elevata lo rendono uno strumento particolarmente promettente per la ricerca preclinica. Tuttavia, l'adozione di queste tecniche richiede anche un'attenta considerazione dei limiti tecnologici, come la risoluzione e la capacità di distinguere tra strutture vascolari normali e patologiche. In ogni caso, la capacità di visualizzare e analizzare la vascolarizzazione tumorale in modo non invasivo rappresenta un passo avanti significativo nella comprensione dei tumori e nella personalizzazione delle terapie.

Il progresso tecnologico, ad esempio, l'uso della tomografia multispettrale, ha migliorato la capacità di osservare l'eterogeneità spaziale della distribuzione vascolare all'interno dei tumori. La combinazione di tecniche avanzate di imaging come l'RSOM e l'analisi topologica delle reti vascolari consente una caratterizzazione più dettagliata delle reti vascolari tumorali. L'analisi statistica delle reti vascolari ha inoltre dimostrato come parametri come il diametro del vaso, la lunghezza, la connettività dei vasi e la presenza di anelli vascolari possano fornire indizi fondamentali per la comprensione della maturità vascolare e della sua evoluzione durante la progressione tumorale.

Quali sono le sfide e le potenzialità della tecnologia fotoacustica nella diagnosi delle malattie ossee?

La crescente incidenza delle malattie ossee, che occupa una posizione preminente tra le patologie più comuni nella popolazione adulta e anziana, ha reso urgente lo sviluppo di metodi di screening e diagnosi in grado di identificare precocemente i rischi e le alterazioni strutturali delle ossa. In Cina, si stima che entro la metà del ventunesimo secolo, il numero di persone affette da malattie ossee raggiunga i 200 milioni, con costi per la prevenzione e il trattamento che potrebbero superare i 1800 miliardi di yuan. Nonostante la crescente consapevolezza riguardo alla necessità di un approccio preventivo, le metodologie cliniche disponibili per la valutazione delle malattie ossee non sono ancora sufficientemente sviluppate. La mancanza di un metodo di screening unificato, che sia semplice e allo stesso tempo altamente accurato, rappresenta una delle principali difficoltà.

Le tecniche tradizionali per l'analisi delle ossa si concentrano principalmente su due aspetti: le proprietà fisiche, come la densità minerale ossea (BMD) e la microarchitettura ossea (BMA), che sono direttamente correlate alla resistenza delle ossa, e le caratteristiche metaboliche dei tessuti ossei, come il contenuto di lipidi e collagene di tipo I, che riflettono il livello di rinnovamento osseo e possono prevedere il rischio di fratture prima che sia evidente una perdita significativa di densità minerale. Tuttavia, nonostante l'efficacia di alcune di queste tecniche, come la DEXA (assorbimetria a raggi X a doppia energia) che misura la BMD, esse sono limitate nel fornire informazioni complete sullo stato metabolico e strutturale dell'osso, e presentano anche limitazioni in termini di esposizione alle radiazioni.

Recentemente, si è fatto un passo importante nello sviluppo di metodi diagnostici non invasivi, che non comportano esposizione a radiazioni, come l'imaging fotoacustico (PAI). Questa tecnologia innovativa sfrutta il principio della generazione di segnali fotoacustici attraverso l'eccitazione di tessuti biologici con impulsi laser. I segnali fotoacustici generati dipendono dalle proprietà ottiche, termiche e meccaniche del tessuto irradiato, nonché dalle proprietà acustiche lungo il percorso di propagazione del segnale. L'analisi di questi segnali consente di ottenere informazioni sulla struttura fisiologica e sulla composizione chimica dei tessuti.

Una delle principali potenzialità dell’imaging fotoacustico è la sua capacità di fornire informazioni strutturali sui tessuti biologici, passando da caratteristiche macroscopiche a microscopiche. È stato utilizzato per studiare diversi modelli di malattie legate ai cambiamenti della microstruttura dei tessuti. Inoltre, la tecnica è in grado di fornire dati sulla composizione chimica dei tessuti biologici, poiché i segnali PA riflettono l’energia luminosa assorbita, la quale dipende strettamente dalla composizione chimica interna dei tessuti. A differenza dell'imaging a ultrasuoni, che subisce una forte attenuazione dovuta alla propagazione del segnale all'interno del tessuto osseo, l’imaging fotoacustico ha una minore attenuazione e una risoluzione più alta. Questo permette di ottenere immagini più dettagliate delle microstrutture ossee.

Nonostante queste promettenti applicazioni, l'uso della tecnologia PA per la diagnosi delle malattie ossee è ancora agli inizi. Le difficoltà principali derivano dalla complessità della struttura ossea, che include un insieme non uniforme di tessuti corticale, trabecolare e midollare, ognuno con caratteristiche fisiche e chimiche differenti. Inoltre, la natura altamente complessa dei componenti chimici ossei, che comprendono minerali, collagene, lipidi, emoglobina e acqua, complica ulteriormente la propagazione del segnale PA all'interno del tessuto. Le ossa, infatti, presentano una rete di minerali distribuiti in modo non uniforme, e la luce trasmessa attraverso il tessuto osseo subisce un forte scattering, distorcendo i segnali PA.

Per rendere l’imaging fotoacustico una soluzione clinica praticabile per le malattie ossee, è necessario affrontare queste sfide tecniche, migliorando la qualità dei segnali PA e ottimizzando la sensibilità degli strumenti per penetrare in profondità i tessuti ossei. Gli sviluppi futuri nella ricerca dovranno concentrarsi sull'affinamento delle tecniche di eccitazione e propagazione dei segnali, sulla gestione dell’interferenza causata dallo scattering e sulla creazione di algoritmi avanzati per l’elaborazione dei dati fotoacustici. Solo così sarà possibile integrare l’imaging fotoacustico con altre tecnologie diagnostiche per fornire una valutazione completa della salute ossea.

L’adozione di tecniche fotoacustiche nella pratica clinica non solo potrebbe ridurre il ricorso a metodi invasivi e ad alta radiazione come le biopsie ossee o i test del sangue, ma aprirebbe anche nuove prospettive per la diagnosi precoce di malattie ossee come l’osteoporosi, permettendo un monitoraggio più accurato e tempestivo delle condizioni ossee dei pazienti.

Come la Tecnologia Fotoacustica sta Trasformando l’Imaging Medico: Dai Sistemi Lineari ai Sistemi Matriciali

I sistemi di imaging fotoacustico (PA) hanno fatto significativi progressi nel corso degli ultimi anni, trovando applicazione in diversi settori della diagnostica medica, specialmente nella visualizzazione della vascolarizzazione umana. Una delle tecnologie più promettenti è rappresentata dai sistemi ibridi PA-US, che combinano la tomografia acustica a ultrasuoni con l'imaging fotoacustico. Questi sistemi offrono vantaggi rispetto alle tecniche tradizionali, in quanto utilizzano impulsi di luce a bassa energia, riducendo i rischi associati all’uso di laser convenzionali.

Nel contesto della vascolarizzazione umana, un sistema fotoacustico a LED (LED-PACT) è stato sviluppato da AcousticX e Cyberdyne Inc., con sede in Giappone. Questo sistema utilizza array di LED a 805 nm che emettono impulsi di energia pari a 200 μJ/pulsazione. I LED sono disposti in quattro file da 36 elementi ciascuna, illuminando una superficie di circa 9 cm². L’energia immessa è relativamente bassa, il che riduce le problematiche di sicurezza e i vincoli normativi rispetto ai sistemi basati su laser. Nonostante il vantaggio in termini di sicurezza, il sistema LED-PACT mostra performance comparabili a quelle dei sistemi a laser OPO, con una leggera superiorità di questi ultimi in termini di rapporto segnale-rumore (SNR) per immagini ad una frequenza di ripetizione dei pulsanti di 10 Hz.

Un aspetto fondamentale da sottolineare riguarda la possibilità di adattare facilmente i sistemi basati su LED alla clinica, poiché non richiedono apparecchiature complesse come i laser. Tuttavia, la traduzione clinica non è priva di sfide. L'utilizzo di array lineari, pur offrendo una tecnologia di imaging relativamente semplice e diretta, presenta limiti significativi nella visualizzazione tridimensionale. In particolare, la risoluzione spaziale di questi sistemi è limitata rispetto a quella che può essere ottenuta con array matriciali o sistemi ad anello completo. La necessità di eseguire scansioni 3D con sistemi lineari implica l’uso di bracci robotici o altre tecnologie meccaniche, che possono complicare ulteriormente l’applicazione clinica.

Per superare questi limiti, la ricerca si è orientata verso l'adozione di array matriciali, che permettono una visualizzazione volumetrica 3D più precisa e fluida. Questi sistemi sono composti da una matrice bidimensionale di trasduttori, che consente di acquisire immagini tridimensionali senza la necessità di movimenti meccanici complessi. Un esempio significativo è l’array matrice sviluppato da Wang et al., che ha permesso di ottenere immagini PA-US 3D registrate utilizzando un laser Nd: YAG a impulsi di 5 ns. Questo approccio ha consentito una visualizzazione della nodosità linfatica con una risoluzione spaziale di circa 0.67 mm sull'asse azimutale e 0.9 mm sull'asse assiale. Il vantaggio di questi sistemi è che non solo superano la limitazione dei sistemi lineari, ma sono anche più facili da integrare nei dispositivi clinici, riducendo la necessità di dispositivi di scansione complessi.

Tuttavia, l'illuminazione uniforme rappresenta una delle sfide principali quando si utilizzano trasduttori con array matriciali. La difficoltà nell’integrare un fascio di fibre ottiche compatto all’interno del trasduttore può influire sulla distribuzione della luce, con conseguente perdita di qualità dell’immagine, specialmente nella parte centrale della zona di interesse. Per affrontare questo problema, alcuni ricercatori hanno sviluppato trasduttori con un foro centrale, come nel caso di Liu et al., che ha progettato un trasduttore ad array matrice con una fonte di illuminazione centrale. Questo design ha migliorato significativamente la distribuzione della luce e la qualità dell'immagine, consentendo l’imaging di piccole strutture come la vena cefalica nel braccio umano con una risoluzione laterale di 0.7 mm a profondità di 11 mm.

Una delle innovazioni più interessanti è l'utilizzo dei trasduttori a ultrasuoni micromachinati capaci (CMUT) per l’imaging volumetrico. Questi trasduttori, progettati da Vaithilingam et al., sono composti da una matrice 2D di 16x16 elementi e offrono vantaggi significativi in termini di personalizzazione e miniaturizzazione. Un sistema CMUT integrato con un laser Q-switched Nd:YAG a 10 Hz è stato utilizzato per acquisire immagini volumetriche di alta qualità, con una risoluzione laterale di 405 μm e una risoluzione assiale di 361 μm in modalità PA. Sebbene questi sistemi abbiano una buona risoluzione e segnale, presentano anche alcuni svantaggi, come l’alto costo di produzione e la copertura angolare limitata. Per superare questo problema, sono stati proposti trasduttori sferici, che possono migliorare la copertura angolare, riducendo il rischio di artefatti dovuti a una visione parziale dell’oggetto.

I progressi nell’imaging fotoacustico stanno cambiando radicalmente il panorama della diagnostica medica, specialmente per quanto riguarda l’imaging dei tessuti biologici e la visualizzazione tridimensionale. Con il continuo miglioramento dei sistemi di imaging a ultrasuoni e fotoacustici, è possibile visualizzare non solo la struttura dei vasi sanguigni e dei tumori, ma anche monitorare il flusso sanguigno e l’interazione tra i farmaci fototermici e i tessuti. Tuttavia, affinché questi sistemi raggiungano il pieno potenziale clinico, sarà necessario superare ancora alcune sfide tecniche, come l'ottimizzazione dell'illuminazione e la risoluzione spaziale. Nonostante ciò, il futuro dell’imaging medico appare promettente con l'evoluzione delle tecnologie fotoacustiche, che potrebbero aprire la strada a trattamenti più precisi e personalizzati per i pazienti.

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