Quali pazienti con malattia epatica dovrebbero ricevere profilassi contro le infezioni batteriche?

La profilassi antibiotica può essere primaria, per pazienti con ascite senza una storia di peritonite batterica spontanea (SBP), o secondaria, per coloro che hanno già avuto un episodio.

La profilassi primaria: Studi precedenti hanno mostrato che nei pazienti con ascite e proteine nel liquido ascitico inferiori a 1,5 g/dL e malattia epatica avanzata o disfunzione renale, l'uso di norfloxacina ha ridotto il tasso di sviluppo di SBP dal 61% al 7%, aumentando significativamente la probabilità di sopravvivenza a 3 mesi e un anno (48%–60%). Nonostante questo beneficio significativo, un recente studio non è riuscito a replicare l'aumento della sopravvivenza grazie alla profilassi con norfloxacina. In contesti con ascite, una riduzione dell'efficacia e la mancanza di effetti sulla mortalità, oltre alla possibilità di altre complicazioni e alla mancanza di prove sufficienti a sostegno dell'uso di norfloxacina, fanno sì che l'uso routinario della profilassi primaria per i pazienti con livelli di proteine sieriche bassi non sia più generalmente raccomandato dalle linee guida attuali. Invece, tale approccio deve essere adattato in base al rapporto rischio-beneficio per il singolo paziente. Al contrario, ci sono dati sufficienti a supporto dell'uso di antibiotici come profilassi primaria nei pazienti con cirrosi e emorragia gastrointestinale acuta, che sono ad alto rischio di sviluppare SBP. In questi casi, la ceftriaxone endovenosa è considerata la scelta terapeutica preferita rispetto alla norfloxacina, data l'emergenza di organismi resistenti ai chinoloni.

La profilassi secondaria: I pazienti con una precedente episodio di SBP sono ad alto rischio di recidiva, generalmente perché i fattori di rischio che hanno portato all'infezione iniziale sono ancora presenti. È stato dimostrato che l'uso quotidiano di norfloxacina riduce significativamente il tasso di recidiva e, fino al 2014, veniva utilizzata come trattamento di routine. Attualmente, un'alternativa ragionevole è rappresentata dalla ciprofloxacina orale quotidiana.

Un altro aspetto da considerare riguarda la diagnosi e il trattamento dell’idrotorace epatico, una effusione pleurica trasudativa secondaria all'ipertensione portale, che è presente nel 4%-12% dei pazienti con cirrosi. La maggior parte dei casi è confinata unilateralmente, con oltre il 75% dei casi che interessa il lato destro. La diagnosi differenziale è essenziale per escludere altre cause di effusione, come infezioni, neoplasie e/o processi cardiopolmonari, rendendo fondamentale l’esecuzione di una toracentesi diagnostica per l’analisi del fluido. In una piccola percentuale di pazienti con cirrosi e idrotorace epatico, l’ascite potrebbe non essere evidente, ma una gradiente albumina sierica–pleurica >1,1 g/dL è suggestiva di idrotorace epatico. Inoltre, l’empiema batterico spontaneo (SBE) può essere presente in circa il 10% dei pazienti con idrotorace, anche in assenza di SBP. La diagnosi tempestiva di SBE è imperativa per fornire un trattamento adeguato, data l'alta mortalità associata. Uno studio retrospettivo recente ha mostrato che i pazienti con SBE che hanno subito toracentesi dopo 24 ore dalla presentazione hanno avuto tassi di mortalità ospedaliera più alti (41% contro 7%) e maggiore necessità di ammissione in terapia intensiva, rispetto a quelli che hanno ricevuto toracentesi precoce.

La diagnosi di SBE si basa sulla presenza di un effusione trasudativa, in assenza di polmonite sottostante, con la presenza di ≥250/mm³ di PMN (polimorfonucleati) nel fluido pleurico, oltre a una coltura positiva, o con ≥500/mm³ di PMN in caso di coltura pleurica negativa. Il trattamento dell’SBE, che si sviluppa quando un idrotorace preesistente diventa infetto, è fondamentale per prevenire gravi complicazioni, ed è simile a quello per la paracentesi. Con l’aumento delle infezioni da MDRO, la scelta dell’antibiotico è cruciale. Quando la prevalenza di MDRO è alta, il trattamento deve essere effettuato come per le infezioni nosocomiali, utilizzando carbapenemi da soli o in combinazione con daptomicina, vancomicina o linezolid, se vi è una alta prevalenza di batteri Gram-positivi resistenti o se ci sono segni di sepsi. La toracentesi deve essere ripetuta 48 ore dopo l’inizio della terapia antibiotica, in particolare se si sospetta un’infezione da MDRO o se le condizioni cliniche del paziente continuano a deteriorarsi. Come nel caso dell’idrotorace, l’inserimento di un drenaggio toracico deve essere evitato.

Quali sono le attuali strategie terapeutiche e prognostiche nel carcinoma pancreatico avanzato?

Il PC caratterizzato da deficit di mismatch repair del DNA (MSI), come nella sindrome di Lynch, mostra invece una scarsa risposta a trattamenti convenzionali come 5-FU e gemcitabina, ma può trarre beneficio da FOLFIRINOX. In aggiunta, farmaci immunoterapici come pembrolizumab, inibitori del checkpoint immunitario PD-1, sono approvati per tumori con questa caratteristica molecolare, evidenziando l’importanza di test genetici completi per tutti i pazienti diagnosticati.

Nonostante gli sforzi terapeutici, la prognosi rimane severa: la sopravvivenza a cinque anni è inferiore al 5%, e la sopravvivenza mediana per PC avanzato si attesta intorno a sei mesi dalla diagnosi. L’unica opzione potenzialmente curativa è la resezione chirurgica, disponibile solo per il 15-20% dei pazienti al momento della diagnosi. In questi casi, l’intervento aumenta la sopravvivenza mediana di 25-30 mesi e, con l’aggiunta di chemioterapia adiuvante, si può raggiungere una sopravvivenza a cinque anni superiore al 20%. La sopravvivenza nei pazienti con tumori non resecabili è drammaticamente più breve, con meno di un anno per i tumori della testa e del corpo e meno di tre mesi per quelli della coda pancreatica.

Per i tumori localizzati nel corpo e nella coda, la procedura chirurgica di scelta è la pancreatectomia distale, che prevede la resezione del pancreas a sinistra dei vasi mesenterici superiori e solitamente una splenectomia concomitante. L’uso di terapie neoadiuvanti in pazienti con tumori resecabili rimane oggetto di studio, ma evidenze emergenti suggeriscono che in casi borderline o localmente avanzati una chemioradioterapia preoperatoria può favorire la riduzione tumorale e migliorare le possibilità di resezione con margini negativi.

L’ostruzione biliare maligna, frequente nei pazienti con PC, non giustifica la drenaggio biliare preoperatorio di routine, che è invece riservato a pazienti con ittero severo, colangite acuta o a coloro che devono affrontare un trattamento neoadiuvante con ritardi chirurgici. La scelta preferenziale è quella di stent metallici autoespandibili, mentre in assenza di diagnosi certa o disponibilità immediata di valutazione citologica, si considerano stent metallici completamente coperti e rimovibili.

Le strategie endoscopiche palliative restano fondamentali per la gestione dei sintomi: il posizionamento di stent biliari allevia l’ittero ostruttivo, mentre lo stent enterale espandibile può risolvere le ostruzioni gastroduodenali causate dalla massa tumorale. La neurolessi del plesso celiaco, eseguita tramite ecografia endoscopica con iniezione di anestetico locale e alcol concentrato, rappresenta un’opzione efficace per il controllo del dolore, con una riduzione significativa dei sintomi nel 60-75% dei pazienti entro due settimane dalla procedura.

La gestione globale del paziente con PC richiede un approccio multidisciplinare che integri cure di supporto, controllo del dolore, trattamento delle complicanze digestive e metaboliche, e pianificazione avanzata delle cure. Nei casi in cui il trattamento endoscopico fallisca o non sia possibile, si ricorre a drenaggi percutanei o, infine, a bypass chirurgici per il controllo dell’ittero o dell’ostruzione intestinale. La terapia del dolore include narcotici, mentre l’insufficienza pancreatica esocrina viene trattata con supplementi enzimatici. L’equilibrio glicemico deve essere monitorato e gestito mediante farmaci orali o insulina.

La resezione del tumore localizzato nella testa del pancreas si realizza con la procedura di Whipple (pancreaticoduodenectomia), che prevede la rimozione in blocco della testa pancreatica, del dotto biliare distale, del duodeno, dei linfonodi regionali e di parte dello stomaco, con successiva ricostruzione mediante anastomosi multiple (pancreaticojejunostomia, hepaticojejunostomia, gastrojejunostomia). Il mantenimento del piloro è possibile in alcuni casi, senza compromettere i risultati chirurgici a lungo termine. Le resezioni vascolari e la loro ricostruzione sono spesso necessarie per ottenere margini chirurgici negativi e migliorare la prognosi.

Differenziale Diagnostico delle Lesioni Polipoidi e Neoplasmi del Colon: Rilevanza Istologica e Genetica

Le lesioni polipoidi che imitano l'adenoama possono presentarsi in diversi contesti patologici del colon e del retto, richiedendo un'accurata differenziazione per una corretta diagnosi. Tra queste lesioni, le più comuni includono il prolasso mucosale, la sindrome dell'ulcera rettale solitaria, la colite cistica profonda e l'iperplasia polipoide erosa. Questi polipi, che spesso si trovano nel colon retto-sigmoideo, sono tipicamente ulcerati o polipoidi e sono associati alla stipsi cronica o a sforzi durante la defecazione. Dal punto di vista istologico, si osservano erosioni superficiali, iperplasia epiteliale con cripte distorte e dilatate, striature verticali delle fibre muscolari nella lamina propria, fibrosi e infiltrato linfoplasmacitico. Inoltre, i polipi cloacogeni infiammatori, che si presentano all’intersezione ano-rettale, mostrano caratteristiche istologiche simili con epitelio squamoso e colonico.

Per quanto riguarda gli adenomi convenzionali, quelli tubolari presentano un’architettura tubulare, con epitelio superficiale che mostra displasia di basso grado che si estende verso il fondo della cripta. In alcuni casi, si possono osservare aree focali di displasia ad alto grado, con complessità architettonica e marcata atipia citologica. Sebbene la displasia ad alto grado non possieda potenziale metastatico, rappresenta un segnale di trasformazione neoplastica. Gli adenomi tubulovillosi, che combinano componenti tubulari e villosi, mostrano una proporzione maggiore di architettura villosa (oltre il 25%) e hanno un rischio maggiore di trasformazione maligna. Gli adenomi villosi, invece, presentano una predominanza di architettura villosa (>75%) e sono considerati ad alto rischio di evoluzione maligna.

Il carcinoma intramucoso in un adenoma si verifica quando le cripte displasiche invadono la lamina propria, ma non è associato a potenziale metastatico. Un'adeguata resezione del polipo con margini negativi è generalmente sufficiente per il trattamento.

L'adenoama depresso o piatto, spesso più difficile da rilevare endoscopicamente, si caratterizza per una depressione sottile nella mucosa, che è visibile attraverso un’endoscopia, mentre istologicamente le cripte adenomatose mostrano un'architettura tubulare lunga con aperture strette in superficie, rivestite da epitelio displastico. Questi polipi tendono a presentare displasia ad alto grado più frequentemente rispetto agli adenomi tubulari e sono considerati più aggressivi.

Le neoplasie del colon, inclusi gli adenocarcinomi, possono essere di tipo sporadico o sindromico. L’adenocarcinoma del colon si sviluppa frequentemente a partire da adenomi e può essere classificato in ben differenziato, moderatamente differenziato o scarsamente differenziato, a seconda della differenziazione ghiandolare. La maggior parte dei carcinomi colorettali sporadici presenta mutazioni nel percorso APC/beta-catenina, accompagnate da accumulo clonoale di altre alterazioni genetiche, come l’attivazione dei proto-oncogeni c-myc e ras e l’inattivazione dei geni soppressori tumorali, come TP53. In alcuni casi, i tumori possono presentare mutazioni nel BRAF, sebbene ciò sia meno comune.

In presenza di sospetto di carcinoma colorettale ereditario non poliposico (HNPCC), noto anche come sindrome di Lynch, è essenziale effettuare il test di mismatch repair (MMR), poiché queste alterazioni genetiche sono responsabili di mutazioni nei geni hMLH1, hMSH2, hMSH6 e hPMS2, che portano a inserzioni o delezioni di DNA. Questo disturbo è trasmesso in modo autosomico dominante e si presenta tipicamente in pazienti giovani, con una frequenza maggiore di sviluppo di tumori colorettali rispetto alla popolazione generale.

È fondamentale che il lettore comprenda come le diverse manifestazioni istologiche e le alterazioni genetiche nelle lesioni del colon non solo influenzino la diagnosi, ma anche la prognosi e il trattamento delle patologie colorettali. La comprensione delle differenze tra le varie tipologie di polipi e neoplasie, insieme all'analisi delle mutazioni genetiche, è cruciale per la gestione clinica, in particolare per prevenire la trasformazione maligna dei polipi e per monitorare correttamente i pazienti a rischio di tumori colorettali. La diagnosi precoce e l'identificazione delle alterazioni molecolari specifiche possono migliorare significativamente le opzioni terapeutiche e la qualità della vita dei pazienti.