A gyógyszerek újrahasználata pszichiátriai betegségek kezelésében

A pszichiátriai betegségek olyan kórképek, amelyek az értelem, érzelem és viselkedés szabályozásának zavarait eredményezik. A pszichiátriai betegségek széles spektrumot ölelnek fel, beleértve a depressziót, a szkizofréniát, a figyelemhiányos hiperaktivitás zavarát (ADHD), az autizmus spektrumzavart (ASD), a szorongásos zavarokat, a bipoláris zavarokat, az epilepsziát, a poszttraumás stressz zavarokat, az étkezési zavarokat, a destruktív viselkedési és disszociális zavarokat, valamint a szenvedélybetegségeket. Ezek a betegségek komoly hatással vannak a közegészségügyre, mivel világszerte minden nyolcadik ember valamilyen pszichiátriai zavarban szenved. Az ilyen betegségek terhei jelentősek, és bár a kezelési lehetőségek széles skálája létezik, azok hatékonysága gyakran korlátozott.

A szorongásos zavarok kezelésére elsődleges terápiaként SSRI-ket, SNRI-ket és kognitív viselkedésterápiát alkalmaznak, azonban ezek a kezelések csak a betegek 50–67%-ában mutatnak megfelelő klinikai választ. Az ASD kezelésében az antipszichotikumok és SSRI-k alkalmazása segíthet az ingerlékenység, agresszió és szorongás tüneteinek kezelésében, de ezek a gyógyszerek számos mellékhatással járnak, amelyek klinikai kihívásokat jelentenek. A pszichiátriai betegségek kezelésében a gyógyszerkészítmények hatásmechanizmusai gyakran nem specifikusak, és ugyanazokat a mechanizmusokat alkalmazzák több különböző betegség kezelésére.

A gyógyszerfejlesztés során a legnagyobb kihívás a megfelelő állatmodellek kiválasztása, amelyek képesek tükrözni az emberi pszichiátriai betegségek komplexitását. A pszichiátriai betegségek lényegében szubjektív természetűek, és az állatmodellek nem képesek pontosan modellezni az emberi tüneteket. Ennek következményeként az új gyógyszerek hatékonyságának és biztonságosságának klinikai validálása rendkívül nehéz. A pszichiátriai betegségek etiológiája összetett, és számos mechanizmus, például neurotranszmitter-hiány, gyulladás, genetikai tényezők, epigenetikai hatások és a mikrobiom szerepe jelenik meg a patogenezisükben.

A gyógyszerek újrahasználata, vagyis olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek már meglévőek, de új indikációval bővítik felhasználásukat, ígéretes megoldást jelenthet a pszichiátriai betegségek kezelésében. Az ilyen gyógyszerek kutatása és alkalmazása költséghatékonyabb és gyorsabb alternatívát kínálhat a hagyományos gyógyszerfejlesztési folyamatokhoz képest. A gyógyszerek újrahasználatának nagy előnye, hogy a már ismert mellékhatások és a gyógyszerbiztonságra vonatkozó adatok segíthetnek abban, hogy gyorsabban elérjük a kívánt klinikai eredményeket.

A pszichiátriai betegségek kezelésében tehát szükséges a gyógyszerek hatásmechanizmusának alapos megértése, és olyan új módszerek keresése, amelyek képesek kezelni a meglévő gyógyszeres terápiák korlátait. Az új gyógyszerfejlesztés irányvonalai középpontjában egyre inkább az innovatív állatmodellek, a genetikai és epigenetikai kutatások, valamint a gyógyszerek újrahasználata állnak. A jövőben várható, hogy a kombinált megközelítések, mint a gyógyszerek és a nem gyógyszeres kezelések integrációja, segíthetnek a pszichiátriai betegségek sikeresebb kezelésében.

A pszichiátriai betegségek kezelésében tehát az újrahasználat lehetőségei és az állatmodellek tökéletesítése mellett fontos a betegre szabott terápiás stratégiák kidolgozása. Az egyre személyre szabottabb kezelések, a biomarkerek alkalmazása, és az új gyógyszerfejlesztési módszerek mind hozzájárulhatnak ahhoz, hogy a jövőben hatékonyabb megoldásokat találjunk a pszichiátriai betegségek kezelésére.

Hogyan segíthetnek az átpozícionált gyógyszerek a gyógyszerrezisztens tuberkulózis leküzdésében?

Más megközelítést kínál a metformin, amely nem közvetlenül a baktériumot, hanem a gazdaszervezet anyagcseréjét és immunválaszait módosítja. Az AMPK aktiválásán keresztül csökkenti a M. tb számára elérhető tápanyagokat, miközben fokozza az immunsejtek válaszait, elősegítve ezzel a baktérium eliminációját. A metformin ezenkívül serkenti az autofágiát is – egy sejtes újrahasznosítási mechanizmust, amely a kórokozók lebontásában kulcsszerepet játszik –, és mérsékli a gyulladásos válaszokat, így hosszú távon hozzájárul a szövetkárosodás csökkentéséhez.

A fluorokinolonok, mint a levofloxacin, gatifloxacin és moxifloxacin, a M. tb DNS-giráz enzimjét gátolják. Ez az enzim kulcsfontosságú a DNS replikáció és transzkripció folyamataiban. Mivel az emberi sejtek DNS-girázai szerkezetileg eltérőek, ezek a szerek szelektíven hatnak a baktériumokra, minimalizálva a gazdasejtekre gyakorolt toxicitást. A moxifloxacin különösen hatékony, mivel alacsonyabb dózisban is erős baktericid hatást fejt ki, ami lehetővé teszi a kezelés időtartamának csökkentését, különösen az XDR-TB eseteiben.

A karbapenemek közül a meropenem ígéretes alternatívát kínál a TB-kezelésben. Hatását a bakteriális sejtfal szintézis gátlásán keresztül fejti ki, különösen a PBP3 enzim gátlásával. A meropenem előnye, hogy hat a lassan osztódó, illetve nem osztódó M. tb sejtekre is – ezek gyakoriak a krónikus fertőzésekben. Hatékonyságát tovább fokozza a klavulánsavval történő kombinálása, amely blokkolja a baktérium által termelt béta-laktamázokat.

A gazdaszervezet célzása nemcsak az anyagcsere, hanem az immunválasz fokozása révén is történhet. A sztatinok – a koleszterinszintézis gátlása mellett – csökkentik a gyulladást és serkentik a fagolizoszómák képződését, amelyek elengedhetetlenek a fagocitált kórokozók lebontásához. A rapamycin, az mTOR útvonal gátlása révén, szintén autofágiát indukál, lebontva a M. tb által preferált granulómákat, ezáltal hozzáférhetőbbé téve azt az immunrendszer számára. A verapamil nemcsak a bakteriális rezisztenciát befolyásolja, hanem mérsékli a gyulladást, és fokozza a fertőzött sejtek eltávolítását.

Bár az átpozícionált gyógyszerek új lehetőségeket nyitnak a TB-kezelésben, alkalmazásuk során számos biológiai és klinikai kihívással kell szembenézni. E szerek eredetileg nem a M. tb ellen lettek kifejlesztve, ezért előfordulhatnak nem célzott hatások, amelyek más sejtes útvonalakat is érinthetnek, növelve ezzel a mellékhatások kockázatát. A hatásosság, toxicitás és gyógyszerinterakciók alapos vizsgálata nélkülözhetetlen a klinikai alkalmazhatóság biztosításához.

Fontos megérteni, hogy a sikeres TB-terápia nemcsak a baktérium elpusztításáról szól, hanem a gazdaszervezet válaszának optimalizálásáról is. Az immunrendszer támogatása, a gyulladás kontrollja és az anyagcsere áthangolása kulcsfontosságú tényezők, amelyek jelentősen befolyásolják a kezelés eredményességét. A kombinált terápiák, amelyek célzottan hatnak mind a baktériumra, mind a gazdaszervezetre, ígéretes irányt jelentenek a jövőbeli kezelési stratégiákban, különösen a gyógyszerrezisztens tuberkulózis esetén.

Hogyan nyújtanak nem specifikus védelmet az élő vakcinák, különösen az OPV, és milyen jelentősége lehet ez a SARS-CoV-2 fertőzés elleni küzdelemben?

Az 1975-ben Bulgáriában megindított széles körű orális poliovakcinázási (OPV) kampány elsődleges célja egy akut poliomielitiszhez hasonló, Enterovirus 71-től független járvány megfékezése volt. A későbbi vizsgálatok azonban rávilágítottak az OPV nem specifikus védőhatásaira is, melyek a poliovírus-fertőzés hiányában is jelentős mortalitáscsökkenést eredményeztek. Például egy Guineában végzett randomizált kontrollált vizsgálat kimutatta, hogy az OPV újszülöttkori beadása akár 32%-kal csökkentheti a csecsemőhalálozást. Egy másik tanulmány a világos évenkénti és kétévenkénti oltási kampányokat elemezve 19%-os, majd további 13%-os csökkenést mutatott az összes okból bekövetkező halálozásban. Ezek az eredmények egyértelműen rámutatnak az OPV által kiváltott nem specifikus immunvédelemre, hiszen a védőhatás akkor is fennállt, amikor nem voltak poliomielitiszes esetek. További vizsgálatokban a Bangladesben végzett randomizált vizsgálat az OPV-vel oltott csecsemők körében alacsonyabb bakteriális hasmenéses megbetegedési arányt mutatott az inaktivált polio vakcinához (IPV) képest, míg finn kutatások szerint az OPV-vel oltott gyerekeknél kevesebb középfülgyulladás fordult elő, mint az IPV-vel oltottaknál. Dán elemzések azt is igazolták, hogy az OPV alkalmazása csökkentette a gyermekek kórházi felvételeit légúti fertőzések miatt.

Az innát immuntréning révén az élő vakcinák nem csupán egy adott betegség ellen védik az immunrendszert, hanem általános, széles spektrumú védőhatást hoznak létre. A BCG-vel végzett humán és állatkísérletek például kimutatták, hogy a vakcina növeli a természetes ölősejtek és monociták aktivitását, ezáltal csökkentve a malária parazita terhelést, és hozzájárulva a halálozás csökkenéséhez endémiás területeken. A Th1 és Th2 immunválaszok közötti különbségek szintén jelentősek: míg az inaktivált vakcinák inkább Th2 irányba terelik a választ, az élő vakcinák, így az OPV is, Th1 dominanciát eredményeznek, ami hatékonyabb védekezést biztosít számos kórokozóval szemben.

Az élő vakcinák nem specifikus védőhatásainak megértése új távlatokat nyit a fertőző betegségek elleni küzdelemben, különösen olyan új, vagy váratlan kórokozók megjelenésekor, mint a SARS-CoV-2. Az immunrendszer innát tréningjének szerepe azt is megmutatja, hogy az oltások nem csupán egy adott betegség elleni specifikus védelem eszközei, hanem szélesebb immunológiai hatások kiváltói, amelyek hozzájárulhatnak a populáció egészségi állapotának javításához és a fertőző betegségek általános csökkentéséhez.

Fontos felismerni, hogy a vakcinák nem csupán az adaptív immunrendszert stimulálják, hanem komplex, többdimenziós hatást gyakorolnak az immunrendszer egészére. A nem specifikus védelem értékelésekor figyelembe kell venni az adott közösség demográfiai és egészségügyi jellemzőit, a vakcinázási stratégiák időzítését és gyakoriságát, valamint az adott populációban jelen lévő egyéb fertőzéseket. Az élő vakcinák hosszú távú hatásai epigenetikai szinten is megnyilvánulnak, ami új megközelítéseket igényel az immunológia és a közegészségügy területén. Az immuntréning elmélete és bizonyítékai továbbá alapot szolgáltatnak a vakcinák új generációinak fejlesztéséhez, melyek célzottan nem csak specifikus, hanem általános immunerősítő hatással is bírhatnak.