Comment la Promiscuité des Protéines et des Médicaments Ouvre de Nouvelles Voies pour la Découverte de Médicaments et leur Réutilisation

Les produits naturels, comme le resvératrol, la quercétine, le génistéine et le fisétine, ont démontré des propriétés anticancéreuses pour plusieurs types et sous-types de cancer (Fang et al., 2018). Ces composés, approuvés par la FDA, révèlent un aspect fascinant de la pharmacologie moderne : leur structure, qui a évolué pour interagir avec de multiples protéines, peut potentiellement se lier à plusieurs cibles et cascades de signalisation. Cela rend ces structures particulièrement adaptées à une action polypharmacologique, c'est-à-dire la capacité de se lier à plusieurs cibles différentes. Un exemple frappant de ce phénomène est l'andrographolide, un constituant actif de la plante Andrographis paniculata, utilisée dans la médecine traditionnelle pour traiter la fièvre, le diabète, les infections respiratoires, le paludisme et l'hypertension. L'andrographolide illustre comment une molécule, en raison de sa structure particulière, peut exercer une action thérapeutique sur une variété de conditions.

Une autre méthode clé dans la découverte de médicaments à potentiel polypharmacologique est l'approche basée sur les fragments. Cette méthode consiste à ajouter des fragments moléculaires à une structure de base (scaffold) pour améliorer son efficacité. L’approche fragmentaire permet de découvrir des molécules capables de se lier faiblement aux récepteurs cibles, ce qui est une caractéristique des composés promiscuous. Des techniques comme la résonance plasmonique de surface (SPR), la calorimétrie de titration isotherme (ITC), la RMN et la cristallographie aux rayons X sont couramment utilisées pour détecter ces faibles interactions de liaison. Cette approche, comme l'indiquent Bottegoni et al. (2012), permet d'identifier les fragments susceptibles de se lier à la protéine cible et, ainsi, de créer des structures de médicaments plus efficaces.

Ces deux stratégies reposent sur la compréhension approfondie de l’interaction entre les médicaments, les récepteurs et les protéines cibles. Le manque de spécificité des protéines, loin d'être un inconvénient, est désormais considéré comme une caractéristique fondamentale de leur évolution et de leur fonctionnement. Les recherches récentes montrent que la promiscuité des protéines pourrait être exploitée pour mieux comprendre et manipuler leur interaction avec les médicaments. Une étude menée par Karvelis et al. (2024) a démontré qu'en modifiant certaines mutations d'enzymes pour influencer la conformation de l'enzyme-substrat avant d'atteindre l'état de transition, il est possible d'améliorer l’activité spécifique d’une enzyme. Cette approche pourrait potentiellement être appliquée à la conception de médicaments ayant une promiscuité ciblée, ouvrant ainsi de nouvelles avenues dans la polypharmacologie et le repositionnement des médicaments.

Dans le même ordre d'idées, les protéines à boucles désordonnées, souvent associées à la promiscuité des protéines, commencent à être exploitées dans les programmes de découverte de médicaments. Ces protéines, en raison de leur nature intrinsèquement désordonnée, possèdent une flexibilité structurelle qui permet une interaction avec plusieurs cibles. Cela montre l'importance de ne pas se limiter à une vision trop rigide de la structure des protéines lorsqu'il s'agit de concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Ainsi, comprendre la nature de la promiscuité des protéines et des médicaments, et comment les moduler pour maximiser les effets thérapeutiques tout en minimisant les effets secondaires, est une étape cruciale dans la recherche biomédicale. Cette exploration offre des perspectives prometteuses pour le développement de traitements plus efficaces et moins coûteux, tout en utilisant des médicaments déjà disponibles de manière innovante.

Comment la polypharmacologie et la flexibilité protéique peuvent transformer la recherche pharmaceutique

La polypharmacologie se définit comme l’interaction d’une molécule avec plusieurs cibles biologiques. Un exemple pertinent est celui des médicaments dits "promiscuité", qui peuvent interagir avec un large éventail de protéines, parfois dans des contextes physiopathologiques différents. Cette idée renverse la vision classique de la recherche pharmaceutique, qui privilégiait des médicaments spécifiques à une cible unique. L'approfondissement de la compréhension des interactions entre médicaments et protéines peut en effet faciliter la découverte de thérapies plus efficaces, en particulier dans le cadre de maladies complexes comme les cancers et les troubles neurodégénératifs.

Cette réutilisation des médicaments ne se limite pas uniquement à des pathologies humaines. Une dimension fascinante de la réutilisation des médicaments est celle discutée par Chaganti et al. (2024), où ils abordent la possibilité de repenser les médicaments pour d’autres espèces. Cela devient particulièrement pertinent dans le cadre des efforts de conservation des espèces menacées. En effet, le développement de traitements non seulement pour l’homme, mais aussi pour les animaux en danger, représente une évolution importante dans le domaine de la médecine vétérinaire et de la biotechnologie.

Pour comprendre pleinement l’impact de ces stratégies, il est essentiel d'examiner l’interface entre la structure des protéines et leur fonction, notamment la manière dont le désordre intrinsèque et la flexibilité des protéines influencent leur activité biologique. Ces propriétés moléculaires permettent aux protéines de s’adapter à des environnements biologiques divers et, par conséquent, d’exercer des fonctions variées. La notion de "moonlighting", ou de protéines jouant plusieurs rôles dans la cellule, est un aspect clé pour comprendre cette dynamique. Ces protéines peuvent ainsi changer de fonction en fonction des conditions cellulaires ou des perturbations physiopathologiques, ce qui ouvre des perspectives pour l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques.

Enfin, les chercheurs ont mis en lumière le rôle critique des chaperons moléculaires dans la gestion des protéines mal repliées, lesquelles peuvent être responsables de maladies liées au repliement anormal des protéines, comme la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson. Ces maladies, souvent causées par l’accumulation de protéines mal repliées ou agrégées, deviennent des cibles potentielles pour la réutilisation des médicaments existants.

Il est important de considérer que, bien que la réutilisation des médicaments représente une voie prometteuse, elle n’est pas sans défis. La compréhension approfondie des mécanismes sous-jacents à la promiscuïté des protéines et à leur flexibilité fonctionnelle est essentielle pour maximiser les chances de succès dans cette approche. De plus, les implications écologiques et éthiques liées à la réutilisation de médicaments pour des espèces en danger ou pour des applications non humaines doivent être soigneusement évaluées.