Comment explorer l'espace des protomères et des conformères dans la modélisation moléculaire ?

Dans les précédents chapitres, nous avons utilisé des ensembles de données de référence avec un nombre relativement élevé de composés. Cependant, dans cette étude de cas, avec seulement 48 ligands, il devient crucial de consacrer davantage de temps au calcul des descripteurs, prenant en compte deux dimensions importantes dans lesquelles chaque ligand peut être exploré : son espace de protomères et son espace de conformères.

Il est essentiel de noter que dans la pratique, l’utilisation d’un outil commercial comme MOE peut être plus performante et plus facile d’accès, si vous en avez les moyens.

Espace de recherche des protomères

Les protomères désignent les différentes formes d’un ligand qui peuvent exister à cause des différences dans leur protonation ou tautomérisation. La protonation désigne l’ajout d’un proton (ion hydrogène) à une molécule, ce qui peut altérer ses propriétés chimiques, comme son acidité ou sa basicité. La tautomérisation, quant à elle, est le processus de réarrangement des liaisons au sein de la molécule, entraînant la formation d’isomères structurels différents.

La protonation et la tautomérisation sont liées, car un changement dans l’état de protonation peut souvent provoquer un changement dans la tautomérisation, et inversement. Par exemple, lorsqu’une molécule gagne un proton, elle peut réarranger ses liaisons pour stabiliser la charge positive ajoutée, ce qui aboutit à un tautomère différent. De même, la tautomérisation peut influencer l’acidité ou la basicité d’une molécule, affectant ainsi sa capacité à gagner ou perdre un proton.

Afin d’explorer cet espace de protomères, nous avons élargi notre jeu de 48 ligands à 1492 protomères. En utilisant l’outil Dimorphite-DL, nous générons des ligands protonés en suivant une plage de pH recommandée de 6.4 à 8.4, qui correspond à des conditions biologiques pertinentes. Le pH affecte l’équilibre des formes protonées et déprotonées des groupes fonctionnels ionisables dans une molécule. Ce facteur peut être crucial pour la modélisation de données biologiques, car de nombreuses molécules existent sous différentes formes de protonation en fonction du pH de leur environnement.

Espace de recherche des conformères

Un autre aspect de la modélisation moléculaire consiste à explorer l’espace des conformères d’un ligand. Un conformère est une forme tridimensionnelle particulière d’une molécule, qui résulte de la rotation autour de ses liaisons rotables. Les molécules peuvent adopter plusieurs arrangements spatiaux distincts tout en maintenant la même connectivité chimique, ce qui est essentiel pour déterminer l’interaction d’une molécule avec une cible biologique.

La génération et la visualisation des conformères dans RDKit sont facilitées par des commandes simples. Par exemple, nous pouvons générer plusieurs conformères d’une molécule en utilisant la géométrie de distance, une méthode qui se base sur les contraintes de distance entre les atomes. Pour obtenir des conformères diversifiés, il est important de comprendre que chaque conformation a des caractéristiques distinctes, telles que la taille, la forme et la flexibilité, qui influencent son interaction avec la cible biologique.

Les conformères peuvent varier selon leurs propriétés énergétiques. En pratique, l’objectif est de générer un ensemble de conformères qui explore de manière adéquate l’espace de conformation de la molécule. Ce processus nécessite de prendre en compte des critères comme la diversité des conformères générés, la vitesse de génération, ainsi que la précision des structures générées par rapport aux structures expérimentales déterminées. Dans RDKit, la génération de conformères se fait principalement en utilisant la géométrie de distance. Cette méthode consiste à calculer une matrice de distances limites entre les atomes et à ajuster les angles de rotation des liaisons pour générer de nouvelles conformations.

Optimisation et descripteurs

Une fois que l’espace des conformères a été exploré et que chaque conformère a été optimisé, le prochain défi est de calculer les descripteurs pour chaque conformère. Dans les études précédentes, les auteurs ont évalué chaque état de protomère en échantillonnant tous les conformères dont l’énergie est inférieure à 3 kcal/mol de la conformation d’énergie la plus basse. Pour chaque conformère, ses descripteurs ont été calculés. Ce processus permet de générer un vecteur de descripteurs global, qui représente l’ensemble des caractéristiques importantes d’un protomère, en tenant compte de ses différentes conformations.

L’optimisation des conformères et la collecte des descripteurs sont des étapes critiques pour réussir à modéliser le comportement biologique d’une molécule. Toutefois, l’espace conformational d’une molécule peut être très large et dépend du nombre de liaisons rotables. Lorsque le nombre de liaisons rotables augmente, l’exploration de l’espace conformational devient rapidement coûteuse d’un point de vue computationnel. Dans ce contexte, les approches stochastiques, qui s’appuient sur des échantillons aléatoires pour explorer cet espace, sont souvent utilisées. Ces méthodes cherchent à trouver un compromis entre la diversité des conformères générés, la vitesse de calcul et la précision des résultats obtenus.

Quelles sont les bases des tenseurs en PyTorch et comment manipuler leur forme, type de données et appareil de stockage ?

Les tenseurs sont les structures de données fondamentales de PyTorch. Ce sont des tableaux multidimensionnels qui ressemblent aux tableaux de NumPy, mais avec des fonctionnalités supplémentaires les rendant adaptés aux calculs de l'apprentissage profond. Ils peuvent être créés sur CPU ou GPU pour des calculs accélérés, soutiennent une large gamme d'opérations mathématiques, et représentent les entrées, sorties et paramètres des modèles.

La création de tenseurs à partir de données est simple et se fait directement à partir de listes Python imbriquées. Par exemple, on peut créer un tenseur 2D à partir d’une liste de listes Python :

python
Copy code
tensor_2d = torch.tensor([[1, 2], [3, 4]])

print(f"Tenseur à deux dimensions : {tensor_2d}")

Outre l’attribut dtype (qui représente le type de données des éléments du tenseur), on peut également vérifier la forme du tenseur et l'appareil sur lequel il est stocké, via les attributs shape et device. Ces informations sont essentielles lors du débogage. Les problèmes les plus courants rencontrés lors du développement des modèles sont souvent liés à la forme, au type de données et à l'appareil de stockage du tenseur :

python
Copy code
print(f"Forme du tenseur : {tensor_2d.shape}")
print(f"Type de données du tenseur : {tensor_2d.dtype}")
print(f"Appareil de stockage du tenseur : {tensor_2d.device}")

En modifiant la précision des données utilisées pour créer un tenseur, ce dernier reflétera le type de données nécessaire pour stocker cette précision. Par exemple, si on passe à des valeurs à virgule flottante 32 bits, le tenseur aura un type différent :

python
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tensor_2d_float = torch.tensor([[1.0, 2.0], [3.0, 4.0]])

print(f"Type de données du tenseur : {tensor_2d_float.dtype}")

Les types de données sont cruciaux pour l'efficacité des calculs. PyTorch prend en charge plusieurs types de données pour les tenseurs, notamment des entiers et des flottants avec des tailles allant de 8 bits à 64 bits. Le choix du type de données a une incidence sur la précision et l'efficacité du calcul. Plus la précision est élevée (par exemple, un flottant 64 bits), plus la précision numérique est grande, mais cela entraîne également une utilisation accrue de la mémoire et un temps de calcul plus long.

Les tenseurs sont utilisés dans l'apprentissage des modèles en effectuant des opérations mathématiques sur les données d'entrée pour ajuster les paramètres du modèle et en extraire des représentations pertinentes des motifs. Par exemple, l'ajout d'un nombre à chaque élément du tenseur :

python
Copy code
tensor_df_mod = tensor_2d + 2

print(f"Tenseur modifié : {tensor_df_mod}")

Les autres opérations courantes incluent la soustraction, la multiplication et la division élément par élément. Il est important de noter que les modifications apportées à un tenseur ne persistent pas à moins qu'elles ne soient réassignées à un nouveau tenseur ou qu'une opération en place soit utilisée.

Les méthodes .reshape et .view permettent de changer la forme d'un tenseur sans modifier ses valeurs :

python
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tensor_2d = torch.tensor([[1, 2, 3], [4, 5, 6]])

print(f"Tenseur après remodelage : {tensor_2d.reshape(3, 2)}")
print(f"Tenseur original : {tensor_2d}")

Il existe aussi des méthodes pour effectuer des transformations plus complexes, telles que la transposition d’un tenseur, qui inverse ses dimensions par rapport à sa diagonale. C’est une opération essentielle, notamment dans les calculs de multiplication matricielle :

python
Copy code
print(tensor_2d.T)

L’opération de concaténation de tenseurs avec la méthode torch.cat() permet de combiner plusieurs tenseurs le long d'une dimension donnée, facilitant ainsi le traitement de données volumineuses :

python
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t1 = torch.cat([tensor, tensor], dim=1)
print(f"Concaténation de deux tenseurs : {t1}")

Il existe d’autres méthodes utiles pour la manipulation des dimensions, comme torch.squeeze pour retirer les dimensions de taille 1 et torch.unsqueeze pour ajouter une dimension de taille 1.

Les calculs de multiplication matricielle, qui sont au cœur de nombreuses opérations en apprentissage profond, sont effectués via torch.matmul() ou l'opérateur @ :

python
Copy code
print(tensor_2d.matmul(tensor_2d.T))

print(tensor_2d @ tensor_2d.T)

Il est essentiel de bien comprendre les règles de la multiplication matricielle, notamment le fait que les dimensions internes des matrices doivent correspondre pour que l'opération soit valide. Par exemple, une multiplication de matrices avec des dimensions (2, 3) et (3, 2) est valide, mais une multiplication entre (3, 2) et (3, 2) ne le sera pas.

Il convient également de souligner qu’une bonne gestion de la mémoire, l'utilisation appropriée du GPU et la gestion des dimensions des tenseurs sont des éléments clés pour éviter les erreurs et rendre les calculs plus efficaces. Les choix liés à l’architecture du modèle et aux opérations sur les tenseurs influencent directement la performance de l'entraînement et de l'inférence.

Comment préparer et exécuter une expérience de docking pour la modélisation des interactions moléculaires

Dans la préparation d'une expérience de docking, il est crucial de formater les structures des molécules, notamment les protéines et les ligands, afin de pouvoir les utiliser dans des simulations informatiques. L'outil AutoDock Vina, couramment utilisé pour le docking moléculaire, nécessite que ces structures soient enregistrées sous un format spécifique appelé PDBQT. Ce format intègre non seulement les coordonnées atomiques mais aussi les charges partielles, les types d'atomes spécifiques à AutoDock et les informations concernant les liaisons rotatives du ligand, essentielles pour les simulations flexibles.

Dans le cas d'une protéine déjà préparée, on peut choisir de la fixer (fix_protein=False), ce qui indique que sa structure ne sera pas modifiée durant la simulation de docking. En revanche, si la protéine nécessite un traitement supplémentaire, on peut activer l'option de fixation. Quant au ligand, il peut être flexible, c'est-à-dire qu'il pourra ajuster sa conformation pour s'adapter au site de liaison de la protéine pendant le processus de docking. Cette flexibilité du ligand est cruciale car elle permet à la molécule de se placer de manière optimale dans le site actif de la protéine.

Le choix de rendre une protéine rigide et le ligand flexible repose sur une nécessité de compromis entre la rapidité de calcul et la précision des résultats. Bien que la flexibilité des deux structures, protéine et ligand, offrirait une simulation plus réaliste, elle alourdit considérablement les calculs. En revanche, garder la protéine rigide tout en permettant au ligand de s'ajuster conserve un équilibre entre la précision des interactions et l'efficacité des simulations.

Une fois ces préparations effectuées, il faut définir le "binding site" ou site de liaison pour le docking. Cela se fait généralement en utilisant un "binding box", une zone 3D dans laquelle l'algorithme de docking va rechercher des conformations possibles du ligand dans le site actif de la protéine. Cette boîte délimite la zone d'intérêt et permet de réduire le temps de calcul en limitant l'espace de recherche. Un mauvais choix de cette boîte peut cependant entraîner des échecs dans la détection des modes de liaison, ce qui rendra les prédictions de liaison irréalistes.

Les coordonnées du site de liaison peuvent être extraites d’un complexe protéine-ligand cristallisé dans une structure de type PDB. À partir de ces données, on peut définir la boîte de docking en choisissant un centre et une taille adéquats pour la boîte, permettant au ligand de se déplacer librement tout en maintenant l'efficacité des calculs. Dans le cas où les coordonnées du ligand sont déjà connues, cette boîte est facilement définie, mais si elles sont absentes, une préparation supplémentaire du ligand est nécessaire pour obtenir ses coordonnées 3D.

Enfin, l’expérience de docking elle-même peut être réalisée en utilisant des programmes comme AutoDock Vina, qui permettent de simuler les différentes configurations possibles d’interaction entre le ligand et la protéine en tenant compte des forces électrostatiques et de la stéréochimie des molécules. Il est essentiel de bien paramétrer le nombre de poses (ou conformations) à générer pour chaque ligand, ainsi que l’exhaustivité de la recherche. Ce dernier paramètre détermine la profondeur de la recherche algorithmique et, par conséquent, la précision des résultats.

En résumé, bien que la préparation et l'exécution d'une simulation de docking reposent sur des étapes techniques et des choix méthodologiques complexes, elles permettent d’obtenir des informations cruciales pour la compréhension des interactions moléculaires. Ces informations sont essentielles non seulement pour le développement de nouveaux médicaments mais aussi pour optimiser les interactions au sein de divers systèmes biologiques.

Dans ce contexte, il est également important de rappeler que chaque logiciel de docking (AutoDock, Glide, GOLD, DOCK, etc.) a ses spécificités en termes de fonctions de score, de méthodes de recherche et d'algorithmes. Le choix de l'outil dépend des exigences précises du projet de recherche. Il faut donc être conscient de ces nuances pour optimiser la simulation et éviter des erreurs d’interprétation dans les résultats.

L'invariance et la représentation des isomères en notation SMILES : une exploration des structures moléculaires

Un autre aspect important des SMILES canoniques est leur compacité. Ces notations sont conçues pour être aussi concises que possible, tout en conservant toutes les informations nécessaires sur la structure moléculaire. Cette caractéristique rend les SMILES particulièrement efficaces pour le stockage, la recherche dans les bases de données et les processus de comparaison, essentiels dans des domaines comme la chimie médicinale, où de grandes quantités de données moléculaires doivent être traitées rapidement.

L'un des concepts fondamentaux dans la chimie moléculaire est celui des isomères, des composés ayant la même formule moléculaire mais des arrangements structurels différents. Les SMILES isomériques vont au-delà de la simple représentation de la formule chimique en incorporant des informations supplémentaires sur la connectivité des atomes et leur arrangement tridimensionnel. Ce type de SMILES permet de distinguer les variations isomériques, ce qui est crucial pour l'identification précise de différentes molécules et pour la conception de médicaments.

Les isomères constitutionnels sont un type d’isomère où les molécules partagent la même formule chimique, mais les atomes sont liés différemment. Un exemple classique est celui du butane et de l'isobutane, deux molécules ayant la même formule chimique (C₄H₁₀) mais une organisation différente de leurs atomes de carbone. Les tautomères, quant à eux, sont des isomères constitutionnels qui peuvent interconvertir par le déplacement d'un atome d'hydrogène et par la réorganisation de liaisons simples et doubles. La notation SMILES tautomérique peut rendre compte de ces différents états tautomériques, indiquant la position des atomes d'hydrogène et les déplacements des doubles liaisons.

Dans ce contexte, les SMILES isomériques jouent un rôle crucial en permettant une représentation plus détaillée et précise des structures chimiques, notamment en incluant des informations sur la configuration stéréochimique des molécules. Cependant, cette précision a un coût : les SMILES isomériques sont souvent plus longs et plus complexes que les SMILES canoniques, car ils intègrent des informations supplémentaires sur la géométrie moléculaire, les configurations de liaison doubles et les centres chiraux.

Dans la notation SMILES, la stéréochimie est indiquée à l’aide de symboles et de descripteurs spécifiques, tels que les symboles E/Z pour la configuration des doubles liaisons, / et \ pour les centres chiraux tétraédriques, ainsi que @ et @@ pour les centres stéréogénétiques. Ces symboles permettent de différencier les différentes formes d’isomérie spatiale et d’orienter les chercheurs dans l’étude des interactions moléculaires complexes.

L’introduction de ces concepts dans le domaine de la chimie computationnelle et de la découverte de médicaments devient particulièrement pertinente lorsque l’on considère l'utilisation d'outils comme RDKit. RDKit est une bibliothèque open-source qui facilite la manipulation des structures chimiques pour des applications en apprentissage automatique (machine learning). Elle permet la conversion des structures chimiques en représentations numériques, ce qui ouvre la voie à l’application d’algorithmes d’apprentissage automatique dans des domaines tels que la prédiction d'activités biologiques, l’évaluation de la toxicité, et l'optimisation de composés dans les pipelines de découverte de médicaments.

L'utilisation d'outils comme RDKit permet de relier la théorie à la pratique en facilitant le traitement de données complexes sur les molécules. À travers des applications pratiques, comme la classification des médicaments en fonction des critères de Lipinski, RDKit permet de classifier des composés en fonction de leurs caractéristiques et de leurs effets pharmacologiques. Ce type d'analyse est essentiel pour la recherche pharmaceutique moderne, où la capacité à trier rapidement les composés et à prédire leurs effets est primordiale.

Enfin, la capacité à représenter et à manipuler correctement les isomères et les stéréoisomères dans un format standardisé comme le SMILES, et à appliquer ces informations dans des outils comme RDKit, est une composante essentielle du processus de découverte de médicaments. Cela permet aux chercheurs de mieux comprendre la relation entre la structure moléculaire et les propriétés biologiques d’un composé, contribuant ainsi à l'optimisation des médicaments et à la réduction des risques liés aux effets indésirables.

Comment les Modèles Généraux Peuvent Révolutionner la Conception de Médicaments

Le "espace chimique", cet ensemble colossal de molécules possibles, peut atteindre une échelle inimaginable, souvent estimée à plus de 10^60 composés potentiels. Une telle immensité rend impossible une exploration exhaustive. L'approche traditionnelle, qui consiste à tester des bibliothèques de composés existants, s'avère à la fois coûteuse et limitée. Bien que ces tests aient abouti à des découvertes importantes, elles restent freinées par la diversité restreinte des bibliothèques disponibles et la lenteur des processus de test. En réponse à ces défis, la conception de médicaments de novo, c’est-à-dire la génération de nouvelles structures moléculaires à partir de zéro, émerge comme une alternative permettant de contourner ces limites.

Les modèles génératifs représentent une nouvelle frontière dans cette quête. Ils apprennent les motifs sous-jacents et les distributions d’un ensemble de données et utilisent ces connaissances pour générer de nouvelles molécules. En particulier, les autoencodeurs offrent une méthode intéressante pour apprendre un "espace latent", une représentation continue et simplifiée de l’ensemble des molécules possibles. L’objectif est d’éviter une recherche brute dans cette immense base de données de molécules en apprenant plutôt les règles fondamentales de la chimie et en comprimant cette information dans un espace plus facile à naviguer.

Les autoencodeurs traditionnels, bien qu'utiles, sont souvent incapables de générer des molécules vraiment nouvelles. Ils rencontrent une limite importante, à savoir qu'ils ne prennent pas en compte la nature probabiliste des molécules et de leurs propriétés. C'est là qu'interviennent les autoencodeurs variationnels (VAE), qui introduisent une approche probabiliste dans la génération de nouvelles structures. Cette technique permet de modéliser l'incertitude des molécules et d'explorer des régions plus vastes de l'espace chimique, ce qui permet une plus grande diversité et originalité dans les molécules générées.

L'idée centrale de ces modèles génératifs est de représenter les molécules dans un espace latent réduit. Cela permet de "comprimer" une molécule complexe en un ensemble plus simple de coordonnées, permettant une navigation plus facile et plus rapide dans l’espace chimique. Par exemple, au lieu de travailler directement avec des structures moléculaires complexes, les chercheurs peuvent naviguer dans cet espace latent pour explorer et générer de nouvelles molécules avec des caractéristiques optimisées. Les molécules avec des propriétés similaires sont regroupées dans cet espace, ce qui permet de visualiser des clusters de molécules présentant des caractéristiques communes, comme la solubilité ou l'activité biologique.

Une autre facette intéressante des modèles génératifs est leur capacité à découvrir de nouveaux "squelettes chimiques". Ces structures de base, qui servent de points de départ pour la création de nouvelles molécules, sont essentielles pour la découverte de nouvelles classes de médicaments. Au lieu de se limiter à des molécules déjà identifiées dans les bases de données, les modèles génératifs permettent de pousser les frontières de la chimie pour découvrir des structures entièrement nouvelles, potentiellement plus efficaces et moins susceptibles de présenter des effets secondaires indésirables.

Il est crucial de comprendre que ces modèles ne sont pas encore capables de remplacer complètement les approches traditionnelles de la chimie médicinale, mais plutôt de les compléter. Le processus de validation des nouvelles molécules générées reste essentiel, et les modèles génératifs doivent être accompagnés d’une évaluation rigoureuse des résultats, à la fois in silico et expérimentale. Toutefois, la combinaison de l'intelligence artificielle avec les méthodes traditionnelles promet de transformer profondément le domaine de la découverte de médicaments.