BILE HAPOT, SUOLEN LIIKKUVUUS JA LÄPIMENOELIMEN MATUROINTI

Intestinaalisten fysiologisten prosessien ontogeneesi voi vaikuttaa entisestään ruoansulatuskanavan lääkkeiden ja muiden yhdisteiden imeytymiseen. Syntymän hetkellä haiman entsymaattinen aktiivisuus on matala, ja se on vieläkin alhaisempi ennenaikaisilla vastasyntyneillä. Mielenkiintoista on, että ensimmäisen viikon aikana vastasyntyneiden haiman nesteen eritys ja entsymaattinen aktiivisuus ovat korkeampia ennenaikaisilla vauvoilla kuin täysiaikaisilla. Lipaasin aktiivisuus on läsnä 34–36 raskausviikolla ja se kasvaa viisinkertaiseksi ensimmäisen viikon aikana ja kaksikymmenkertaiseksi ensimmäisten yhdeksän kuukauden aikana. Ihmisen äidinmaidossa on myös lipaasin aktiivisuutta (bilehappo-stimulaattinen lipaasi, BSSL), joka katoaa, kun maito pastöroidaan. Kuitenkin rekombinanttisen BSSL-valmisteen korvauksella ei ollut vaikutusta lipidien imeytymiseen, kasvuun tai painon nousuun. Ihmisen maito ja colostrum (esimaito) sisältävät myös bilehappoja, pääasiassa kolaatteja ja kenodeoksikoolaatteja.

Bilehappojen poolin koko, synteesin nopeus ja imeytyminen suolistossa ovat pienempiä vastasyntyneillä kuin aikuisilla. Nämä tekijät johtavat yleisesti alhaisempiin pohjukaissuolen bilehappopitoisuuksiin ja voivat vaikuttaa lipofiilisten lääkkeiden liukenemiseen ja liukoisuuteen. Täysiaikaisilla vastasyntyneillä pohjukaissuolen supistukset näyttävät tapahtuvan vastaavilla nopeuksilla kuin paastoavilla aikuisilla, vaikka supistusten määrä per puristus voi olla pienempi, ja paastoavien tai interdigestive liikkeitten kesto näyttää myös olevan lyhyempi.

Suolen esteiden, lääkkeiden metaboloivien entsyymien ja kuljettajaproteiinien kypsyminen on tärkeä osa ruoansulatuskanavan kehitystä. Suoliston este ei ole passiivinen suodatin, vaan aktiivinen elin, joka käy läpi kypsymisprosessin läpäisevyydessään, entsyymitoiminnassaan ja kuljettajaproteiinien toiminnassa. Ikään liittyviä muutoksia suolen parakellulaarisessa ja transsellulaarisessa läpäisevyydessä ei ole pitkään aikaan huomioitu tarpeeksi. Esimerkiksi laktoosin/rhamnoosin käyttö suoliston läpäisevyyden biomarkkerina ennenaikaisilla vastasyntyneillä on osoittanut, että kypsyminen liittyy raskauden ja syntymän jälkeiseen ikään. Tämä läpäisevyys oli ruokinnan vaikutuksesta muuttuva ja ikään liittyvä kypsymisvaikutus, ja siihen vaikuttivat myös altistukset äidinmaidolle ja antibiooteille, jotka molemmat vaikuttavat mikrobistoon.

Lääkkeiden metaboloivia entsyymejä koskevia ontogeneettisiä malleja on tutkittu, mutta tarkan kehityksen selvittäminen on edelleen kesken. Vaikka maksa on yleisesti katsottu lääkkeiden pääasialliseksi metabolian elimiksi, ensimmäisen vaiheen vaikutukset eivät rajoitu vain maksaan, vaan ne koskevat myös suolistoa. Suolessa olevat sytokromi P-450 (CYP) -entsyymit voivat muuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden, kuten midatsolaamin, biologista saatavuutta. Erityisesti CYP3A4/5-entsyymi kattaa noin 80 % suolen kokonaismäärästä, ja sen ilmentyminen vähenee pohjukaissuolesta ileumiin.

Kuljettajaproteiinien ontogeneettinen kehitys on laajasti tutkimusaiheena. Esimerkiksi P-glykoproteiinin (P-gp) ontogeneesi on hyvin dokumentoitu. P-gp on solukalvolla esiintyvä kuljettajaproteiini, joka alun perin tunnettiin syöpäsolujen resistenssistä kemoterapialääkkeille, mutta myöhemmin on osoittautunut, että P-gp:llä on tärkeä rooli suolen limakalvon soluissa. P-gp:n ilmentyminen alkoi olla mitattavissa vasta 12. raskausviikon jälkeen ja se saavutti aikuisen tason syntymän jälkeen.

Suoliston lääkkeiden imeytymisen muutokset eivät riipu vain iästä, vaan niihin vaikuttavat myös ei-maturatiiviset tekijät, kuten sairaudet, mikrobiologinen kasvisto ja ravitsemuksen laatu ja määrä. Sairauksien kuten lyhyt suoli -oireyhtymän vaikutus voi merkittävästi heikentää ruoansulatuskanavan kykyä imeyttää lääkkeitä, koska tämä sairaus vaikuttaa suolen pintaan. Ruoansulatuskanavan sairaudet voivat myös muuttaa lääkkeiden imeytymistä, erityisesti kun elimistön hemodynaamiset tilat vaikuttavat mahalaukun tyhjenemiseen ja ruoansulatuskanavan verenkiertoon.

Miten farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka vaikuttavat aminoglykosidien tehoon vastasyntyneillä ja lapsilla?

Aminoglykosidien farmakokinetiikka vastasyntyneillä ja lapsilla poikkeaa merkittävästi aikuisten farmakokinetiikasta, ja tämä ero johtuu lapsen kehityksestä ja fysiologisista ominaisuuksista, kuten nestejakautumisen tilasta ja munuaisten toiminnan kypsyydestä. Erityisesti vastasyntyneillä ja ennenaikaisilla lapsilla on suurempi jakautumistilavuus (Vd) verrattuna aikuisväestöön, ja tämä ero on kaikkein voimakkaimmin havaittavissa hyvin pienipainoisten ja erittäin aikaisin syntyneiden lasten keskuudessa. Tämä johtuu siitä, että heidän kehossaan on suurempi osuus soluväli- ja verivettä. Tällöin aminoglykosidien jakautumistilavuus voi olla merkittävästi suurempi kuin täysiaikaisilla vastasyntyneillä. Esimerkiksi gentamisiinin jakautumistilavuus voi vaihdella 0,70 L/kg:stä vastasyntyneillä, joiden raskausikä on alle 32 viikkoa, aina 0,32 L/kg:iin 11–18-vuotiailla lapsilla. Vastaavat erot havaitaan myös amikasiinin jakautumistilavuudessa, erityisesti ennenaikaisilla vastasyntyneillä, joiden raskausikä on alle 28 viikkoa.

Farmakokinetiikan tuntemus on olennaista, jotta voidaan arvioida, kuinka lääkkeen imeytyminen, jakautuminen, metabolia ja erittyminen vaihtelevat lapsen kehityksen mukaan. Samalla tulee ymmärtää, että useat tekijät, kuten ECMO-hoito (kehon ulkopuolinen hengitystuki), avoimen arteriaskosellin (PDA) esiintyminen sekä sepsis, voivat vaikuttaa lääkkeen farmakokinetiikkaan ja siten lääkehoidon tehoon ja turvallisuuteen. Tämän vuoksi lääkityksen annostelu on tärkeää räätälöidä yksilöllisesti ottaen huomioon muun muassa lapsen syntymäpaino, raskausikä, ja mahdolliset sairaudet.

Lääkityksen yksilöiminen vaatii jatkuvaa tutkimusta ja kehittämistä, ja monet tutkimukset ovat pyrkineet luomaan matemaattisia malleja, joiden avulla voidaan ennustaa tarkemmin, kuinka lääkeaine jakautuu ja poistuu kehosta neonataalivaiheessa. Näiden mallien avulla pyritään parantamaan hoidon tehoa ja turvallisuutta, mutta on tärkeää ymmärtää, että vaikka mallit voivat parantaa ennustettavuutta, ne eivät aina voi täysin selittää yksittäisten potilaiden välistä vaihtelua.

Lapsen kehityksen myötä myös aminoglykosidien farmakokinetiikka muuttuu. Jakautumistilavuus ja puhdistuma muuttuvat merkittävästi ensimmäisten elinkuukausien aikana, ja nämä muutokset vaikuttavat lääkkeen pitoisuuksiin veressä. Esimerkiksi 3 kuukauden iän jälkeen jakautumistilavuus voi pienentyä kolmanneksella, mikä voi johtaa korkeampiin huippupitoisuuksiin ja matalampiin minimitasopitoisuuksiin. Tämä huomio on erityisen tärkeä lapsilla, joilla on erillisiä sairauksia, kuten kystinen fibroosi tai palovammoja, koska heidän farmakokinetiikkansa eroaa merkittävästi terveiden lasten vastaavista arvoista.

On tärkeää huomioida, että lisätekijät, kuten munuaisten toiminnan heikkeneminen tai krooniset sairaudet, voivat vaikuttaa merkittävästi aminoglykosidien puhdistumiseen. Esimerkiksi kystinen fibroosiin liittyy lisääntynyt puhdistuma, jolloin annostelua on tarpeen muuttaa. Samoin lasten, joilla on laajoja palovammoja, farmakokinetiikka voi poiketa merkittävästi muista lapsista, ja lääkkeen jakautumistilavuus sekä puhdistuma voivat olla suurempia.

Farmakodynamiikan kannalta aminoglykosidien teho perustuu pääasiassa huippupitoisuuden ja MIC-arvon suhteeseen (Cmax/MIC). Lasten ja vastasyntyneiden hoidossa pyritään usein saavuttamaan huippupitoisuus, joka on suurempi kuin 10 kertaa MIC-arvo. Esimerkiksi neonataaleilla potilailla voidaan pyrkiä saavuttamaan Cmax/MIC-suhde, joka on yli 10, tai AUC0-24/MIC-arvo 80–100. Kystistä fibroosia sairastavilla lapsilla taas pyritään yleensä Cmax/MIC-suhteeseen, joka on yli 10.

Aminoglykosidien tehoarviointi neonataaleilla on kuitenkin haastavaa, koska nämä lääkkeet annostellaan usein yhdessä muiden lääkkeiden kanssa, kuten sepsiksen hoitoon käytettävien antibioottien. Lisäksi seulonnan ja viljelytestien rajoitteet voivat tehdä täsmällisen diagnoosin asettamisesta vaikeaa. Tämä korostaa tarvetta kehittää tarkempia ja yksilöllisempiä lähestymistapoja lääkityksen arviointiin neonataalipotilailla, jotta vältetään hoidon epävarmuudet ja optimoidaan hoitotulokset.

Miten opioidit vaikuttavat sikiön kehitykseen ja vastasyntyneen hyvinvointiin?

Opioidien käyttö raskauden aikana on vakava terveysuhka, joka voi vaikuttaa sekä äidin että sikiön kehitykseen. Usein opioidiriippuvuus johtaa sikiön altistumiseen opioideille, mikä voi aiheuttaa erilaisia komplikaatioita, kuten vastasyntyneen vieroitusoireyhtymän (neonatal abstinence syndrome, NAS). Tämä oireyhtymä ilmenee, kun vastasyntynyt lapsi kokee vieroitusoireita äidin raskauden aikana käyttämistä opioideista. Vaikka opioidit tarjoavat kivunlievitystä äidille, niiden vaikutukset sikiön kehitykseen ja vastasyntyneeseen voivat olla laajoja ja pitkäkestoisia.

Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että opioidialtistuksesta voi seurata merkittäviä muutoksia sikiön aivojen rakenteessa ja toiminnassa. Esimerkiksi tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin metadonihoitoa saaneiden äitien synnyttämiä lapsia, havaittiin aivojen alueiden kokojen pienenemistä. Tämä viittaa siihen, että prenataalinen opioidialtistus voi vaikuttaa aivojen normaaliin kehitykseen. Samankaltaisia tuloksia on saatu myös metadonilla ja buprenorfiinilla hoidetuille äideille tehdyissä tutkimuksissa. Kuitenkin vielä on paljon epäselvyyksiä siitä, kuinka voimakkaasti ja mihin vaiheeseen sikiön kehitystä tämä altistus vaikuttaa.

Raskauden aikana tapahtuvan opioidialtistuksen vaikutukset voivat olla moninaiset. Ne voivat ilmetä vastasyntyneen kehityksellisessä viivästymisessä, oppimishäiriöissä ja jopa psyykkisissä ongelmissa myöhemmin elämässä. Esimerkiksi vastasyntyneiden aivojen kehitys voi viivästyä ja normaali motorinen kehitys voi olla häiriintynyt. Nämä vaikutukset voivat johtaa tarpeeseen antaa erityistä hoitoa ja tukea vastasyntyneelle sekä mahdollisesti kasvattaa huolta lapsen myöhemmästä kehityksestä.

Erityisesti on huomionarvoista, että opioidialtistuksen vaikutukset voivat vaihdella riippuen siitä, millä opioidihoidolla äiti on ollut. Esimerkiksi metadonilla hoidetut äidit synnyttävät usein lapsia, jotka kärsivät NAS-oireista, mutta buprenorfiinihoito voi vähentää vieroitusoireiden vakavuutta. On myös todettu, että metadonin ja muiden opioidien käyttö voi olla yhteydessä pidempään sairaalassaoloaikaan vastasyntyneillä, koska vieroitusoireet voivat olla vaikeampia ja hoitokustannukset suurempia.

NAS-oireet voivat vaihdella lievistä oireista vakavampiin, jotka voivat vaatia lääkehoitoa. Opioidien vieroitusoireet ilmenevät yleensä ensimmäisten päivien tai viikkojen aikana syntymän jälkeen ja voivat ilmetä muun muassa itkuisuuden, vapinan, oksentelun ja ruokahaluttomuuden kautta. NAS-oireiden hoitoon kuuluu usein lääkkeiden käyttö, kuten morfiinia tai buprenorfiinia, mutta myös ei-lääkinnälliset hoitomenetelmät, kuten äidin imetys, voivat vähentää oireiden voimakkuutta ja sairaalassaoloaikaa. Imetys on osoittautunut hyödylliseksi, koska se voi lievittää vieroitusoireita ja parantaa vastasyntyneen ravitsemustilaa. Toisaalta raskauden aikainen tupakointi ja psykofarmakologisten lääkkeiden käyttö voivat pahentaa NAS-oireita ja lisätä niiden kestoa.

Sikiön kehityksen kannalta on tärkeää huomata, että vaikka lääkehoito, kuten metadoni tai buprenorfiini, voi estää äidin vieroitusoireet, se ei poista sikiön altistumista opioideille. Tämä altistus voi johtaa pitkäaikaisiin kehityksellisiin ongelmiin, jotka vaikuttavat lapsen elämänlaatuun. Opioidien vaikutukset eivät ole vain fyysisiä; ne voivat myös ilmetä neuropsykologisina häiriöinä, jotka ilmenevät myöhemmässä elämässä oppimisvaikeuksina tai emotionaalisina ongelmina.

Tulevaisuudessa tutkimusta tarvitaan vielä paljon, jotta voidaan paremmin ymmärtää, miten raskauden aikainen opioidialtistus vaikuttaa sikiöön eri kehitysvaiheissa ja miten nämä vaikutukset voidaan minimoida. Samalla on tärkeää kehittää hoitokäytäntöjä, jotka tukevat sekä äitejä että vastasyntyneitä tämän vaikean tilanteen läpi. Eri hoitomuotojen vertailu ja niiden pitkäaikaisvaikutusten tarkastelu voivat auttaa optimoimaan hoitoa ja parantamaan vastasyntyneiden hyvinvointia.