Miten antibiootit vaikuttavat infektion torjuntaan ja hoitoon?

Antibiootit ovat kemiallisia yhdisteitä, joita tuotetaan mikro-organismeissa ja jotka voivat estää muiden mikro-organismien kasvua tai jopa tuhoamaan niitä. Alun perin antibiootit määriteltiin Waksmanin, Schatzin ja Bugien vuonna 1940-luvulla löytämän streptomysiinin pohjalta. Tässä määritelmässä antibioottien piti olla luonnollisesti mikro-organismeista peräisin olevia aineita, jotka estivät mikrobien lisääntymistä laimeissa liuoksissa. Ajan myötä tämä käsite on laajentunut myös synteettisiin antibiootteihin, jotka voivat jopa olla tehokkaampia kuin luonnolliset antibiootit.

Kun antibiootteja käytetään infektioiden hoitoon ihmisillä, niiden tärkein ominaisuus on selektiivisyys. Tämä tarkoittaa, että antibiootit estävät taudinaiheuttajamikrobin elintoimintoja vaikuttamatta isäntäorganismiin, eli ihmiseen. Tämän vuoksi antibiootit valitaan aina huolellisesti, jotta vältetään haitalliset vaikutukset ihmisen omiin soluihin. Idealistisessa mielessä antibiootin ei tulisi aiheuttaa mitään myrkyllisiä vaikutuksia isännälle.

Antibiootteja käytetään pääasiassa bakteeri-infektioiden hoitoon, mutta terminologia aiheuttaa monia sekaannuksia. Yleisesti antibiootit rajoittuvat bakteereihin, mutta nykyisin käytetään myös antibioottien yhteydessä termejä, jotka kattavat esimerkiksi virus- ja sieni-infektioiden hoidon. Viruksille tarkoitettuja lääkkeitä ei perinteisesti kutsuta antibiooteiksi, mutta käytännössä niiden toimintamekanismit voivat olla hyvin samankaltaisia kuin antibioottien. Esimerkiksi antiviraaliset lääkkeet estävät virusten lisääntymistä tavalla, joka muistuttaa bakteereihin vaikuttavien antibioottien toimintaa.

Antibioottien laajentunut määritelmä voi olla hyödyllinen, sillä monet lääkkeet, jotka estävät mikro-organismien elintoimintoja, seuraavat samankaltaisia mekanismeja. Näin ollen olisi järkevää laajentaa antibioottien käsitettä kattamaan kaikki nämä lääkkeet, mukaan lukien antifungaaliset, antiviraaliset ja syöpähoidot. Tämä auttaa ymmärtämään, kuinka nämä aineet voivat vaikuttaa eri taudinaiheuttajiin, vaikka niitä ei perinteisesti olekaan pidetty antibiootteina.

Tämä ajatus laajentaa antibioottien käsitettä voi myös auttaa tulevassa lääketieteessä, sillä infektioiden ja sairauksien raja-aidat voivat joskus olla häilyviä. Esimerkiksi syöpä ei ole bakteeri-infektio, mutta sen hoitoon käytettävät kemikaalit toimivat osittain samankaltaisesti kuin antibiootit bakteeri-infektioiden hoidossa. Joissain tapauksissa jopa syövän ja mikrobien välillä on biologisia samankaltaisuuksia, jotka tekevät antibioottien kaltaisten aineiden käytöstä mahdollisen.

On myös tärkeää huomata, että antibioottien käytön väärinkäyttö voi johtaa resistenssin kehittymiseen. Tämä tarkoittaa sitä, että bakteerit voivat kehittyä vastustuskykyisiksi tietyille antibiooteille, jolloin hoito ei enää tehoa. Tämä on vakava ongelma, joka vaatii tarkkaa valvontaa ja sääntöjä antibioottien käytön suhteen, erityisesti sairaaloissa ja muissa terveydenhuollon laitoksissa. Resistentit bakteerit voivat levitä helposti yhteisöihin ja aiheuttaa laajamittaisia epidemioita, jotka ovat vaikeampia hallita.

Käytännössä antibioottien väärinkäyttö voi myös johtaa siihen, että ihmiset saavat hoitoa infektioihin, joihin antibiootit eivät auta, kuten viruksellisiin sairauksiin. Esimerkiksi flunssa tai tavallinen kylmä eivät ole bakteeriperäisiä sairauksia, vaan viruksia aiheuttavia, eikä niihin pitäisi käyttää antibiootteja. Viruksia vastaan on kehitetty omia lääkkeitä, mutta niitä ei aina ole yhtä helposti saatavilla kuin antibiootteja.

Mikä on kloorokiinin toimintamekanismi ja miten malaria on kehittynyt vastustuskykyiseksi sille?

Malariaa on hoidettu Etelä-Amerikassa, erityisesti Ecuadorissa, jo kuudennentoista vuosisadan alusta lähtien. Malarian hoidossa käytettiin alkujaan kasviuutetta, jonka aktiiviseksi aineosaksi tunnistettiin myöhemmin kinin. Kinin oli ainoa tunnettu antimalarialääke aina 1940-luvulle saakka, jolloin saksalainen kemisti Hans Andersag löysi Bayerin laboratorioissa kloorokiinin. Kloorokiini, joka kuuluu 4-amino-kinoliinien ryhmään, tuli nopeasti suosituksi sekä malarian hoitoon että ehkäisyyn. Nykyään käytössä ovat myös uudemmat lääkkeet, kuten meflokiini, jonka annostelu on harvempi, ja halofantriini, jota käytetään kuitenkin vain hoidossa sen toksisuuden vuoksi.

P. falciparumin erityispiirre on sen kyky saada infektoidut punasolut kiinnittymään verisuonten seinämiin, jolloin ne eivät kulkeudu pernaan poistettavaksi. Vain sormusmuodot kiertävät veressä, ja suuri määrä kiertäviä loisia aiheuttaa vaikean malarian. Trophozoitit käyttävät ravinnokseen punasolun hemoglobiinia, jonka hajotuksesta syntyy myrkyllistä hemiä. Yleensä hemi polymeroituu hemoksiiniksi, joka on myrkytön ja kiteytyy solun sisällä mustaksi pigmentiksi.

Kloorokiini on peräisin 4-amino-kinoliinien ryhmästä ja sisältää kaksi emäksistä keskusta, joiden pKa-arvot vaikuttavat sen käyttäytymiseen soluissa. Lääke on liukoinen solukalvoissa ja kertyy erityisesti infektoituneisiin punasoluihin. Solun neutraali pH johtaa kloorokiinin protonoitumiseen, jolloin se kantaa kahta positiivista varausta ja pääsee kulkeutumaan loisen lysosomin eli ruoansulatusvakuolin sisään, jonka pH on noin 5,2. Täällä kloorokiini ei pääse poistumaan ja kertyy soluun. Se sitoutuu hemiin ja estää sen polymeroitumisen hemoksiiniksi, jolloin myrkyllinen hemi vahingoittaa loista ja lopulta johtaa sen kuolemaan. Tarkat yksityiskohdat tästä prosessista ovat vielä osittain epäselviä, mutta lääke voi sitoutua sekä liukoiseen hemiin että kasvavan hemoksiinikiteen pinnoille.

Kloorokiinin vastustuskyvyn kehittyminen on ollut yllättävän hidasta, vaikka lääkettä on käytetty laajalti jo 1950-luvulta lähtien. Tämä johtuu siitä, että kloorokiini ei kohdistu loisen proteiineihin, eikä loinen voi helposti kehittää resistenssiä geenimutaation kautta. Sen sijaan kloorokiinin kohde on isäntäsolun tuottama hemi, jonka rakennetta loinen ei voi muuttaa. Tämän vuoksi kloorokiiniresistenssi on harvinaista ja monimutkaista.

Nämä mutaatiot ovat useita, eikä resistenssiä synny yhdellä geenimuutoksella. Tämä tekee resistenssin kehityksestä monimutkaisen ja hidastaa sen leviämistä. Uudemmat lääkkeet, kuten meflokiini ja halofantriini, ovat tehokkaampia, mutta niiden hinta rajoittaa niiden käyttöä monissa maissa, mikä ylläpitää kloorokiinin roolia malarian hoidossa.

On olennaista ymmärtää, että malarialoiset ovat kehittyneet erittäin sopeutuviksi, mutta kloorokiinin toiminta perustuu biologiseen prosessiin, jota loinen ei voi helposti kiertää. Lääkkeen sitoutuminen isäntäsolun tuottamaan hemioon tekee resistenssin kehittymisen vaikeaksi, mikä on poikkeuksellista mikrobilääkkeiden resistenssissä. Tämä tarjoaa mielenkiintoisen näkökulman lääkkeiden kehitykseen ja malarian torjuntaan tulevaisuudessa.