Die Entdeckung und Nutzung von Antimalariamitteln hat eine lange Geschichte, die bis ins 16. Jahrhundert zurückreicht, als die erste Verwendung von Chinarindenextrakten aus Südamerika und Ecuador dokumentiert wurde, um Malaria zu behandeln. Der aktive Bestandteil dieses Extraktes wurde später als Chinin identifiziert, das bis in die 1940er Jahre das einzige verfügbare Malariamittel war. In den 1930er Jahren jedoch entdeckte der deutsche Wissenschaftler Hans Andersag das Chloroquin, ein 4-Amino-Quinolinderivat, das bei Bayer in Eberfeld entwickelt wurde. Chloroquin, ursprünglich unter dem Namen Resochin bekannt, sollte eine neue Ära der Malariabehandlung einläuten, da es sowohl als Behandlung als auch zur prophylaktischen Anwendung wirksam war.

Ein weiteres Antimalariamittel, Mefloquin, das unter dem Markennamen Larium bekannt ist, hat mittlerweile aufgrund seiner einmal wöchentlich erforderlichen Einnahme größere Beliebtheit erlangt. Ein weiteres Mittel, Halofantrin, wird zwar zur Behandlung eingesetzt, jedoch aufgrund seiner toxischen Eigenschaften nicht zur Vorbeugung empfohlen. Alle diese Medikamente weisen strukturelle Ähnlichkeiten auf und zeigen somit auch ähnliche Wirkmechanismen, die vor allem für Chloroquin gut erforscht sind.

Um die Wirkungsweise dieser Medikamente zu verstehen, muss der Lebenszyklus des Plasmodium-Parasiten, der Malaria verursacht, berücksichtigt werden. Der Zyklus beginnt, wenn eine infizierte Anopheles-Mücke Sporozoiten in den menschlichen Blutkreislauf injiziert. Diese Sporozoiten gelangen in die Leberzellen, wo sie sich vermehren und in den Blutkreislauf zurückkehren. Dort infizieren sie die Erythrozyten (rote Blutkörperchen), wo sie sich weiterentwickeln. Der asexuelle Zyklus in den roten Blutkörperchen führt zu den typischen Symptomen der Malaria, wie hohem Fieber und Schüttelfrost.

Während der Entwicklung im Erythrozyten nehmen die Parasiten Teile des Zellplasmas auf, das reich an Hämoglobin ist, und bilden eine sogenannte Verdauungsvakuole. Innerhalb dieser Vakuole wird das Hämoglobin durch den Parasiten verdaut, wobei toxische Häm-By-Produktstoffe entstehen. In einem gesunden Wirt wird das freigesetzte Häm durch das Enzym Häm-Polymerase in das ungiftige Hämozoin umgewandelt. Hier setzt Chloroquin an: Es hemmt die Polymerisation des Häm, sodass das toxische Häm nicht neutralisiert werden kann, was schließlich zum Tod des Parasiten führt.

Chloroquin ist ein lipophiles Molekül und kann aufgrund seiner Eigenschaften die Membran der infizierten Erythrozyten passieren. In der Verdauungsvakuole des Parasiten, die einen sauren pH-Wert von etwa 5,2 aufweist, wird Chloroquin protoniert und kann aufgrund seiner positiven Ladung nicht mehr zurück aus der Vakuole diffundieren. Das Medikament sammelt sich an und bindet an das Häm, wodurch die schädlichen toxischen Effekte, die zur Zerstörung des Parasiten führen, verstärkt werden.

Trotz der jahrzehntelangen und weit verbreiteten Verwendung von Chloroquin hat sich bislang relativ selten eine Resistenz gegen das Medikament entwickelt. Diese Tatsache lässt sich durch den einzigartigen Wirkmechanismus erklären. Im Gegensatz zu vielen anderen Antibiotika, die an Proteine binden, zielt Chloroquin auf das Häm des Parasiten ab, das vom Wirt, also vom Menschen, produziert wird. Der Parasit kann die Struktur des Häm nicht durch Mutationen verändern, wodurch eine typische Resistenzbildung nahezu ausgeschlossen wird. Allerdings hat sich gezeigt, dass eine verringerte Akkumulation von Chloroquin in der Verdauungsvakuole des Parasiten mit zunehmender Resistenz einhergeht. Dies beruht auf Mutationen im sogenannten PfCRT-Gen, das für einen Transporter im Membransystem des Parasiten verantwortlich ist. Dieser Transporter ist in der Lage, Chloroquin aktiv aus der Vakuole zu pumpen, wodurch die toxischen Effekte des Medikaments gemildert werden.

Trotz der geringen Häufigkeit von Chloroquin-Resistenzen wurde die Entwicklung von neuen Medikamenten wie Mefloquin und Halofantrin angestoßen. Diese sind jedoch in Entwicklungsländern aufgrund ihrer hohen Kosten oft nicht zugänglich, weshalb Chloroquin nach wie vor weit verbreitet bleibt. Die Resistenz gegen Chloroquin ist komplexer als bei anderen Medikamenten wie Pyrimethamin, bei dem eine einfache Mutation im Gene für das Enzym DHFR ausreicht, um eine Resistenz zu entwickeln.

Es ist entscheidend, den Mechanismus der Chloroquin-Resistenz nicht nur als Resultat von genetischen Mutationen zu betrachten, sondern auch als Resultat der biologischen und physiologischen Wechselwirkungen zwischen dem Parasiten und dem Wirt. Chloroquin bleibt trotz der Entwicklungen in der Forschung und Therapie eine der kostengünstigsten und am weitesten verbreiteten Behandlungen gegen Malaria, und das Verständnis seines Wirkmechanismus hat nicht nur historische Bedeutung, sondern ist auch für die künftige Forschung von zentraler Bedeutung.

Endtext

Wie können Biofilme das Überleben von Bakterien in einem Antibiotikum-Mikrobenmilieu sichern?

Biofilme sind eine der größten Herausforderungen für die moderne Medizin, insbesondere im Hinblick auf die Behandlung bakterieller Infektionen. Diese Strukturen bieten Bakterien nicht nur Schutz vor dem Immunsystem des Wirts, sondern auch eine wirksame Barriere gegen Antibiotika. Die genauen Mechanismen, warum Bakterien innerhalb von Biofilmen so resistent sind, sind noch nicht vollständig verstanden, aber es gibt einige plausible Erklärungen. Eine mögliche Erklärung ist, dass die Bakterien in Biofilmen langsamer wachsen oder sogar inaktiv sind, wodurch ihre Reaktion auf Antibiotika verringert wird. Zudem könnte der extrazelluläre polymerische Stoff (EPS), der die Matrix des Biofilms bildet, Antibiotika binden und so deren Wirkung abschwächen. In vielen Fällen kann es so dazu kommen, dass die Antibiotika entweder weniger wirksam werden oder sogar die Biofilmbildung verstärken.

Ein klassisches Beispiel für eine Krankheit, bei der Biofilme eine zentrale Rolle spielen, ist die Lyme-Borreliose, die durch Borrelia burgdorferi verursacht wird. Laut den Daten des CDC (Centers for Disease Control) erkranken jährlich mehr als 300.000 Menschen in den USA an dieser Krankheit. Obwohl Antibiotika die bakteriellen Erreger an sich bekämpfen können, sind sie in Biofilmen weitgehend wirkungslos. Darüber hinaus kann die Behandlung mit Antibiotika tatsächlich zur Bildung zusätzlicher Biofilme führen, da die Antibiotika selbst einen Stressfaktor darstellen, der die Biofilmbildung anregt.

Angesichts der komplexen Resistenzen, die Biofilme vermitteln, müssen neue Therapieansätze entwickelt werden, die diese Strukturen angreifen können. Eine vielversprechende Möglichkeit ist, den Biofilm mit Enzymen wie Glycosid-Hydrolasen zu hydrolysieren, um so den Zugang von Antibiotika zu den Bakterien zu erleichtern. Ein Beispiel hierfür ist das Enzym Dispersin B, das von Aggregatibacter actinomycetemcomitans, einem Erreger von Parodontalerkrankungen, produziert wird. In Kombination mit einer subletalen Konzentration von Colistin konnte gezeigt werden, dass Dispersin B die Anzahl von Pseudomonas aeruginosa in Biofilmen um den Faktor 2,5 reduziert. Weitere Ansätze beinhalten die Verwendung von humanem DNase I zur Zerstörung des Biofilms oder der Einsatz von Arzneimitteln wie den Diarylquinolinen, die sowohl planktonische Zellen als auch solche in Biofilmen abtöten können.

Ein weiteres natürlich vorkommendes Mittel zur Bekämpfung von Biofilmen ist Ursolsäure, ein pflanzlicher Inhaltsstoff, der in verschiedenen Pflanzenarten vorkommt. Ursolsäure besitzt nicht nur antimikrobielle Eigenschaften, sondern kann auch die Biofilmbildung von Streptokokken hemmen und die Expression von Genen unterdrücken, die für die Bildung von Plaque notwendig sind. Besonders relevant ist ihre Fähigkeit, Multispezies-Biofilme zu hemmen, was sie zu einem potenziellen Kandidaten für die Behandlung von Zahnkaries macht.

Die Anwendung von Probiotika stellt eine weitere Möglichkeit dar, die Bildung von Biofilmen zu verhindern, insbesondere in Krankenhäusern. Hierbei werden die Oberflächen von medizinischen Geräten wie Kathetern oder Stents vorab mit Probiotika beschichtet, die in der Lage sind, die Besiedlung von pathogenen Bakterien zu verhindern und deren Empfindlichkeit gegenüber Antibiotika zu erhöhen.

Bakterielle Toxine, wie Leukotoxine, Hämolysine und Endotoxine, stellen ebenfalls eine bedeutende virulente Bedrohung dar. Die Neutralisation dieser Toxine kann eine effektive antivirulente Strategie darstellen. Bei Clostridioides difficile, einem Erreger von Diarrhö, wurden kleine Moleküle identifiziert, die die Aktivität von Toxin B hemmen. Eine weitere interessante Methode zur Toxinneutralisation ist der Einsatz von Liposomen, die die Zellmembran nachahmen und die Toxine binden können. In Kombination mit herkömmlichen Antibiotika wurde gezeigt, dass diese Therapieansätze effektiver sind als Monotherapien.

Bakterien benötigen auch Metallionen wie Eisen, Mangan und Zink für ihr Wachstum. Der menschliche Körper bindet diese Ionen, um eine bakterielle Infektion zu verhindern – ein Prozess, der als "nährstoffbedingte Immunität" bezeichnet wird. Indem man derartige Metallionen mit Chelatbildnern aus dem Medium entfernt, könnte es möglich sein, das Wachstum von Bakterien zu hemmen. Ein Beispiel für einen natürlichen Chelator ist Lactoferrin, das bereits gegen periodontale Pathogene wie A. actinomycetemcomitans eingesetzt wurde.

In der letzten Zeit wurden neue Methoden zur Entdeckung von Antibiotika entwickelt, um der zunehmenden Bedrohung durch antimikrobielle Resistenzen (AMR) zu begegnen. Insbesondere das sogenannte ICHIP-Verfahren hat es ermöglicht, Bakterien aus dem Boden zu kultivieren, die mit herkömmlichen Methoden nicht wachstumsfähig sind, und so neue Antibiotika zu identifizieren. Ein solches Antibiotikum, Teixobactin, hat sich als äußerst wirksam gegen resistente Bakterien erwiesen. Die Entdeckung neuer Antibiotika und die Verbesserung der Methoden zur Identifikation von Mikroben, die bislang nicht kultiviert werden konnten, sind entscheidend für die Bekämpfung von AMR.

Der wachsende Widerstand gegen Antibiotika stellt ein dringendes Problem dar. Daher müssen neben den traditionellen Methoden neue, innovative Ansätze entwickelt werden, die das Wachstum und die Bildung von Biofilmen in Bakterien erfolgreich unterdrücken und so die Behandlung von Infektionen wesentlich verbessern können. Es wird zunehmend erkannt, dass wir in der Bekämpfung bakterieller Infektionen nicht nur auf altbewährte Antibiotika angewiesen sein können, sondern vielmehr einen integrativen Ansatz verfolgen müssen, der auf einer Vielzahl von biologischen und chemischen Mechanismen basiert.

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