Jaké jsou současné a budoucí možnosti léčby získané hemofilie A?

Získaná hemofilie A (AHA) představuje závažnou autoimunitní poruchu s rizikem život ohrožujících krvácení. Pokrok v léčbě přinesl několik inovací, které zásadně mění přístup k pacientům, zejména těm v pokročilém věku a s komorbiditami. Klíčovým cílem zůstává kontrola krvácení a eliminace inhibitorů faktoru VIII pomocí imunomodulační terapie.

Rekombinantní prasečí faktor VIII (rpFVIII) může být účinný i přes možnost imunizace v přibližně 30 % případů, která léčbu znehodnocuje. Výhodou zůstává možnost přesného dávkování podle laboratorních hodnot, což umožňuje individualizaci terapie.

Výrazný průlom představuje emicizumab – bispecifická protilátka napodobující aktivitu faktoru VIIIa. Je schválen pro profylaxi krvácení u vrozené i získané hemofilie A, bez ohledu na přítomnost inhibitorů. Subkutánní aplikace v týdenních až měsíčních intervalech výrazně zjednodušuje léčbu, umožňuje domácí podávání, snižuje náklady a přináší efektivní prevenci krvácení. Studie potvrzují snížení výskytu průlomových krvácení, komplikací i úmrtnosti.

Riziko trombotické mikroangiopatie při kombinaci emicizumabu s aktivovaným komplexem protrombinového koncentrátu (APCC) vedlo ke striktnímu nedoporučování této kombinace. Oproti tomu použití rekombinantního faktoru VIIa nebo koncentrátů faktoru VIII je bezpečné. Při monitoraci léčby je nezbytné používat chromogenní testy s bovinními reagenciemi, neboť klasické jednofázové testy jsou v přítomnosti emicizumabu nespolehlivé a vedou k falešně normálním hodnotám.

Význam emicizumabu spočívá nejen v jeho hemostatické účinnosti, ale i v možnosti odložit nebo zcela vynechat toxickou imunosupresi v akutní fázi. Pacienti tak profitují z nižší expozice vedlejším účinkům a vyšší šanci na přežití.

Další hemostatické možnosti zahrnují antifibrinolytika, zejména kyselinu tranexamovou, která je levná a bezpečná, ale má omezenou účinnost. Desmopresin se ukázal jako neefektivní u většiny pacientů s AHA kvůli rychlému vyčerpání zásob VWF/faktoru VIII. Použití vysokodávkovaných imunoglobulinů má jen krátkodobý a nákladný efekt. Dříve diskutované imunoadsorpční techniky dnes ztrácejí význam vzhledem k účinnosti nových terapeutik a praktickým omezením.

Jak změny hemostázy ovlivňují pacienty s chronickými jaterními onemocněními

Přítomnost chronických jaterních onemocnění, jako jsou například alkoholická cirhóza, virové hepatitidy nebo metabolické poruchy spojené s nadměrnou akumulací tuků v játrech, vede k různým změnám v hemostáze, což je proces regulující tvorbu sraženin a zastavení krvácení. Játra hrají zásadní roli v syntéze mnoha koagulačních faktorů, inhibitorů koagulace, jako je protein C, protein S, antitrombin, a fibrinolytických proteinů. Kromě toho syntetizují trombopoietin, který je klíčový pro produkci trombocytů, tedy krevních destiček, které se podílejí na zastavení krvácení.

V případě pokročilého jaterního onemocnění dochází k poklesu syntetické a eliminační kapacity jater, což vede k poklesu koncentrace hemostatických proteinů v krvi. Tento proces může mít závažné následky pro pacienty, protože snižující se hladiny koagulačních faktorů mohou vést ke zvýšenému riziku krvácení. V důsledku toho vznikají komplikace v oblasti kontroly krvácení, což je častý problém u pacientů, kteří podstupují chirurgické zákroky nebo vyžadují dlouhodobou léčbu.

V případě jaterních onemocnění se také objevují specifické změny v počtu a funkci krevních destiček. U pacientů s chronickou jaterní insuficiencí může být diagnostikována trombocytopenie, což je snížený počet destiček v krvi. Tento stav je často doprovázen špatně definovanými poruchami funkce destiček, které mohou přispívat k abnormálním krvácením, i když hladiny samotných destiček nejsou nutně nízké.

Dalšími faktory, které ovlivňují hemostázu u pacientů s chronickými jaterními onemocněními, jsou změny v syntéze a funkci koagulačních faktorů. Tyto změny mohou vést k nerovnováze mezi koagulací a fibrinolýzou, což znamená, že tělo není schopno efektivně udržet rovnováhu mezi tvorbou sraženin a jejich rozpuštěním. Takové poruchy mohou vést k neadekvátnímu srážení krve a zvýšenému riziku jak krevních sraženin, tak i nadměrného krvácení.

Zajímavým jevem, který se objevuje u některých pacientů, je vznik von Willebrandova syndromu typu II, známého jako získaný von Willebrandův syndrom (AVWS). Tento stav se může vyvinout jako komplikace u pacientů s chronickými jaterními onemocněními, zejména u těch, kteří mají vysoké hladiny trombocytů. Vysoké hladiny destiček, spolu se změnami v koagulačních faktorech, mohou vést k patologickým změnám v kvalitě a funkcionalitě von Willebrandova faktoru, což zvyšuje riziko krvácení. Tato komplikace může být zvláště problematická při operacích nebo jiných invazivních lékařských zákrocích, kdy je potřeba účinné hemostázy.

Další důležitý aspekt, který je nutné brát v úvahu, je užívání léků u pacientů s chronickými jaterními onemocněními, zejména v kontextu hemostázy. Léky, jako jsou desmopressin nebo rekombinantní faktor VIIa, mohou být použity k prevenci nebo léčbě krvácení u pacientů s AVWS nebo jinými koagulačními poruchami. Nicméně, jejich účinnost může být ovlivněna stavem jater a schopností těla metabolizovat a vylučovat léky. Z tohoto důvodu je nezbytné pečlivé sledování účinků těchto léčiv u pacientů s jaterními poruchami.

Jaká je skutečná souvislost mezi krvácením a hemostázou u pacientů s chronickým onemocněním jater?

Krvácení, které vzniká u pacientů trpících cirhózou jater nebo jiným chronickým onemocněním jater, se často zaměňuje za problém způsobený poruchou hemostázy. Přesto se ukazuje, že hlavní příčiny krvácení, zejména krvácení z jícnových varixů, nejsou v zásadě spojeny s nefunkční hemostázou. Mnohem častěji jsou důsledkem portální hypertenze, která je s cirhózou spojena. To znamená, že i přesto, že pacienti s onemocněním jater vykazují známky poruchy koagulace, samotný mechanismus krvácení je často jiný, než jak by se na první pohled mohlo zdát.

Přítomnost nízkého počtu trombocytů, prodlouženého protrombinového času (PT) a aktivovaného parciálního tromboplastinového času (APTT) historicky vedla k domněnce, že pacienti s cirhózou jsou vystaveni vysokému riziku spontánního krvácení. Kromě toho se u těchto pacientů může objevit i krvácení, které je považováno za hemostaticky selhávající, například modřiny, krvácení z dásní, nosní krvácení nebo menorrhagie. I když taková krvácení mohou být nepříjemná, obvykle nevedou k vážným komplikacím a nevyžadují zásah v oblasti prohemostatické léčby.

Spontánní krvácení u těchto pacientů je často mírné a sebe-limituje se. Příkladem je krvácení z menších cév či sliznic, které se ustálí bez nutnosti intenzivního lékařského zásahu. Významným případem spontánního krvácení však zůstává krvácení z jícnových varixů. Tento typ krvácení je jedním z nejzávažnějších a jeho riziko vzrůstá s progresí portální hypertenze a závažností jaterního onemocnění.

Pokud jde o přístup k léčbě, i když se hemostatické abnormality běžně neřeší, existují určité situace, kdy je potřeba monitorovat a léčit komorbidity, které mohou zvyšovat riziko krvácení. Patří sem například infekce nebo renální selhání, které mohou dále ovlivnit rovnováhu hemostázy. Zhoršení hemostatického systému u těchto pacientů může posunout rovnováhu směrem k hypokoagulačnímu stavu a tím zvýšit pravděpodobnost spontánních krvácení.

V kontextu léčby krvácení u pacientů s cirhózou a portální hypertenzí je zásadní správné řízení portálního tlaku, což obvykle zahrnuje podávání vazokonstrikčních léků a endoskopické ošetření varixů (band ligace). V případě, že krvácení není snadno kontrolovatelné, může být nezbytné provést transfuzi červených krvinek k nápravě anémie nebo stabilizaci krevního tlaku. Současně je důležité mít restriktivní přístup k transfuzi, zejména s cílem dosáhnout hladiny hemoglobinu 7 g/dL, jak naznačují výsledky několika randomizovaných studií.

Je však třeba také přiznat, že i u pacientů s cirhózou, kteří mají prokazatelné abnormality v hemostáze, se klinické krvácení často neprojevuje v podobě závažných komplikací. Ve skutečnosti, přestože se u těchto pacientů často objevují známky krvácení, jako je například modřiny nebo mírné krvácení z dásní, riziko skutečně klinicky významného krvácení je ve skutečnosti relativně malé, i když je přítomna cirhóza.

Je také třeba mít na paměti, že s postupujícím výzkumem v oblasti hemostázy u pacientů s jaterním onemocněním se klinické přístupy k prevenci a léčbě krvácení vyvinuly. Dnes již existují mezinárodní pokyny a doporučení, která se soustředí na vyvážený přístup k hemostáze a kontrolu krvácení, přičemž mnohá z těchto doporučení nejsou vždy v souladu s dřívějšími představami o antikoagulační ochraně pacientů s cirhózou. Tento přístup, zaměřující se na minimalizaci rizika krvácení bez zbytečného zasahování do hemostatických mechanizmů, je základem současné léčby.