Jakým způsobem lze zvládat riziko krvácení při akutní leukémii?

U pacientů s akutní leukémií, zvláště u akutní promyelocytární leukémie (APL), je běžnou a vážnou komplikací výskyt krvácení. Tento jev je častokrát spojen s těžkou trombocytopenií a rozvojem diseminované intravaskulární koagulace (DIC). Krvácení u těchto pacientů může mít různé formy – od drobných podkožních krvácení až po život ohrožující krvácení do mozku nebo vnitřních orgánů. Efektivní řízení krvácivých komplikací vyžaduje kombinaci podpůrné terapie, léčby samotné leukémie a pečlivého laboratorního sledování. K tomu, jak efektivně řídit riziko krvácení, patří i správná aplikace krevních transfuzí a používání antikoagulačních prostředků.

Pokud jde o transfuzní podporu, je doporučeno u pacientů s akutní leukémií a DIC, že transfúze fibrinogenu je indikována, pokud je hladina fibrinogenu nižší než 1,5 g/L. Může být použito buď koncentráty fibrinogenu nebo kryoprecipitát. Nicméně je třeba zdůraznit, že pravidelné podávání heparinu nebo antifibrinolytických látek, jako je tranexamová kyselina (TXA) nebo ε-aminokapronová kyselina (EACA), se u těchto pacientů doporučuje pouze v omezené míře, a to hlavně kvůli riziku nežádoucích účinků.

Antifibrinolytika, jako je TXA, působí tak, že blokují rozklad krevních sraženin inhibováním aktivity plasminogenu. V situacích, kdy jsou pacienti postiženi trombocytopenií a sraženiny jsou křehké, může být použití těchto léků užitečné. Nicméně, podle přehledu Cochrane z roku 2016, kde bylo hodnoceno několik malých randomizovaných studií, nebylo zjištěno žádné významné snížení krvácení u pacientů, kteří dostávali TXA ve srovnání s placebem. Studie naznačují, že TXA nemá žádný významný vliv na snížení krvácivých příhod nebo na potřebu dalších transfuzí trombocytů, přičemž nezaznamenali ani významné rozdíly v počtu trombotických příhod.

Správná a včasná intervence při výskytu krvácení je klíčová pro zajištění přežití pacientů s akutní leukémií. Kromě správného použití transfuzí a léků je nezbytné, aby lékaři měli k dispozici aktuální laboratorní výsledky, které mohou pomoci včasně odhalit změny v koagulačních parametrech, jako je hladina fibrinogenu, aktivita antitrombinu, nebo přítomnost mikrotrombů, jež mohou indikovat vývoj DIC.

Je rovněž důležité si uvědomit, že krvácení není jediným rizikem u těchto pacientů. Trombotické příhody, včetně cévních mozkových příhod nebo plicní embolie, mohou být častější u některých skupin pacientů s akutní leukémií. Proto je nezbytné pečlivě vyvážit léčbu s ohledem na obě složky – krvácivá i trombotická rizika. Pomocí moderních prediktivních modelů, které kombinují klinické a laboratorní parametry, lze částečně předpovědět, kdo bude mít větší sklon k trombózám nebo krvácení, což může pomoci přizpůsobit léčbu individuálním potřebám pacienta.

Endtext

Jaký je význam aktivované proteiny C a dalších terapií při léčbě DIC?

V posledních letech se jako alternativní léčba zkoumá rekombinantní lidský trombomodulin, který interaguje s trombinem, inaktivuje jeho koagulační aktivitu a zároveň aktivuje protein C. Tato léčba prokázala v několika studiích výrazné zlepšení v kontrolování krvácivých projevů a parametrů koagulace, což činí tento přístup slibným pro pacienty s DIC, zejména v případech těžké sepse a septického šoku. V některých studiích bylo také zjištěno, že u pacientů s vysokými hladinami markerů generace trombinu nebo D-dimeru, byla rekombinantní trombomodulinová terapie efektivní v redukci 28denní mortality.

Nicméně je třeba podotknout, že tato terapie stále vyžaduje další výzkum, zejména s ohledem na to, jak by se měla aplikovat v rámci specifických skupin pacientů. To je důvod, proč se i nadále testují nové strategie a monitorují se dlouhodobé výsledky léčby.

Dalším kontroverzním aspektem v léčbě DIC jsou antifibrinolytické léky, jako je ε-aminokaproová kyselina nebo tranexamová kyselina. I když jsou tyto léky běžně doporučovány v jiných klinických scénářích, v případě DIC mohou tyto látky zhoršit přirozené fibrinolytické procesy, což může vést k dalším komplikacím, včetně trombóz. V některých situacích, jako je například akutní promyelocytární leukémie, obrovské kavernózní hemangiomy nebo určitý typ karcinomů, kdy je přítomna primární fibrinolýza, může být použití těchto inhibitorů fibrinolýzy zvažováno. V těchto případech je však kladeno důraz na náhradu vyčerpaných krevních složek před zahájením léčby těmito látkami.

Genetické faktory mohou hrát klíčovou roli v tom, jak se pacienti vyrovnávají s koagulačními poruchami, a proto je stále důležitější pochopit genetické varianty, které ovlivňují tvorbu fibrinu a aktivaci zánětu. Například deficience proteinu C u transgenních myší vedla k intenzivnějšímu rozvoji DIC, a to i při přítomnosti zánětu. Studie ukázaly, že genetická varianta odporu proti aktivovanému proteinu C, způsobená mutací faktoru V Leiden, ovlivňuje vývoj a závažnost DIC u pacientů se sepsí.

Pochopení těchto genetických predispozic může pomoci v predikci, kteří pacienti s určitou predispozicí mohou mít větší riziko rozvoje DIC, a umožnit selektivní a personalizovanou léčbu, která by zohlednila individuální potřeby.

Jak minimalizovat riziko krvácení při léčbě DOAC u pacientů s vysokým rizikem

Riziko opakovaného intrakraniálního krvácení (ICH) u pacientů, kteří již prodělali ICH, se pohybuje kolem 2,3 % ročně. U pacientů s cirhózou je zvýšené riziko krvácení v důsledku koagulopatie a portální hypertenze, přičemž esofageální varixy představují významnou hrozbu. U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin se zvyšuje riziko krvácení z uremie, stejně jako z důvodu nedostatečného renálního vylučování přímých orálních antikoagulancií (DOAC), u nichž je třeba upravit dávkování podle clearance kreatininu. Některé antikoagulancia, jako dabigatran, jsou více závislá na renálním vylučování, zatímco apixaban je na něj méně závislý. Přesto, jak ukázala metaanalýza 45 studií, v časných stadiích chronického onemocnění ledvin (CKD) vykazovaly DOAC lepší profil výhod a rizik než vitamín K antagonisté (VKA).

Zvládání rizika krvácení u pacientů užívajících DOAC je náročné, protože krvácení může být sekundární k mnoha faktorům a riziko se může měnit v průběhu času. Je zásadní pravidelně znovu vyhodnocovat terapeutické cíle antikoagulační léčby. S ohledem na možná kritická krvácení by rozhodnutí o léčbě nemělo být založeno pouze na těchto obavách, ale na modifikaci nebo minimalizaci existujících rizikových faktorů.

Existují různé systémy pro hodnocení rizika krvácení, které mohou pomoci při rozhodování o léčbě, jako je HAS-BLED skóre. Toto skóre zahrnuje faktory, jako je vysoký krevní tlak (systolický tlak >160 mm Hg), abnormální funkce ledvin, onemocnění jater, historie cévní mozkové příhody, předchozí krvácení, kolísavý INR, věk nad 65 let, užívání léků (antiplateletní léky, NSAID) a konzumace alkoholu (≥8 nápojů týdně). Pacienti s vysokým rizikem krvácení mohou být identifikováni skóre HAS-BLED ≥3, ale prediktivní schopnost tohoto skóre není ideální a nelze jej použít k vyloučení použití antikoagulantů.

Při léčbě starších pacientů, kteří jsou náchylní k pádům, je nutné zvážit riziko subdurálního hematomu. Tento faktor by však neměl být důvodem k vyloučení použití antikoagulantu. Místo toho je důležité přijmout opatření k minimalizaci rizika pádů, například korekcí zrakových vad a použitím pomůcek pro mobilitu.

Riziko krvácení u pacientů užívajících DOAC je vždy ovlivněno faktory jako je jaterní a renální funkce, věk, tělesná hmotnost a současně užívané léky. Dávkování DOAC by mělo být přizpůsobeno těmto charakteristikám a pravidelně monitorováno. U některých DOAC, například rivaroxabanu, je schválena nižší dávka (15 mg denně) pro pacienty s mírnou nebo těžkou renální insuficiencí. U ostatních DOAC (apixaban, edoxaban, dabigatran) je nutné zohlednit renální funkci, věk, tělesnou hmotnost a současné léky pro správný výběr dávkování a vyvážení ischemického a krvácivého rizika.

Jak probíhá fyziologická koagulace krve?

Fyziologická koagulace se liší od tradičních in vitro testů koagulace, jako jsou PT (protrombinový čas) a APTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas), které sledují klasické cesty koagulace. V reálném životě je koagulace krve složitý proces, který zahrnuje tři základní fáze: iniciaci, amplifikaci a propagaci. Tyto fáze probíhají na povrchu dvou klíčových typů buněk: buněk exprimujících tkáňový faktor (TF) a destiček.

Iniciace

V krvi je přítomno přibližně 1 % aktivovaného faktoru VII (FVIIa). Tento malý podíl enzymu však v neporušených cévách nevede k významné koagulaci, neboť chybí adekvátní povrch fosfolipidů a aktivní kofaktory nezbytné pro srážení. Po poškození cév se na povrchu vystavených tkání váže FVIIa na TF, což aktivuje specifické substráty faktor IX (FIX) a faktor X (FX) na buněčném anionickém fosfolipidovém povrchu. Aktivace FX má v tomto okamžiku zásadní význam, protože FXa přeměňuje protrombin (FII) na trombin (FIIa) za pomoci specifického kofaktoru FVa, který je uvolněn destičkami a částečně generován FXa aktivací plazmatického FV.

I když je tato aktivace poměrně omezená, iniciace koagulace nemůže probíhat bez určitých omezení. Hlavními překážkami jsou inaktivace komplexu TF-VIIa specifickým inhibitorem a maskování TF fibrinem a destičkami, které brání jeho interakci s plazmatickými faktory srážení.

Amplifikace

Trombin, který vznikl v první fázi iniciace, i když v malém množství, je dostatečný k zahájení amplifikační smyčky. Aktivuje plazmatické faktory V a VIII, čímž dále podporuje aktivaci destiček. Kombinovaný účinek trombinu, kolagenu a agregujících látek (jako ADP a TxA2) maximalizuje expozici anionických fosfolipidů na povrchu destiček a vyvolává expresi receptorů pro několik faktorů srážení. Tento proces činí povrch destiček ideálním místem pro srážecí reakce.

Propagace

Důležitost faktorů v koagulaci

Koagulace je velmi citlivý proces, jehož průběh je zásadně ovlivněn několika faktory. V případě deficitu některých faktorů, jako je FVIII nebo FIX (hemofilie A a B), se mohou u pacientů vyskytnout těžké krvácivé stavy. Tento fakt podtrhuje význam aktivace FIX prostřednictvím komplexu TF-VIIa. Naopak, nedostatek jiných faktorů, jako je FXII, prekallikrein nebo vysokomolekulární kininogen, nevede k závažnému krvácení, což naznačuje, že klasická intrinsic cesta koagulace není nezbytná pro fyziologickou hemostázu.

Koagulace a trombin

Více než 90 % trombinu se generuje po vytvoření krevní sraženiny. Tento nadbytek trombinu má důležitou roli nejen v procesu hemostázy, ale také při přestavbě fibrinové struktury, aktivaci faktoru XIII a inhibitoru fibrinolýzy aktivovaného trombinem (TAFI). Trombin rovněž hraje klíčovou roli při zahájení opravy cévní stěny.

Pacienti s deficitem faktorů, jako je FV, FII nebo fibrinogen, vykazují krvácivé symptomy, jejichž závažnost je zpravidla úměrná rozsahu deficitu. Zajímavé je, že těžká deplece TF nikdy nebyla popsána, což pravděpodobně souvisí s tím, že absence TF je inkompatibilní se životem. Zrušení genu pro TF u myší vede k smrti v embryonálním stádiu nebo krátce po narození, což je důkazem nezbytné role TF při udržování cévní integrity a při vasculogenezi a angiogenezi.

Důsledky pro klinickou praxi

Faktor VII, stejně jako další klíčové komponenty koagulačního systému, hrají nezastupitelnou roli v prevenci nadměrného krvácení. U pacientů s těžkým deficitem tohoto faktoru se mohou vyvinout závažné hemoragické stavy. Navíc je důležité zdůraznit, že koagulační modely, které popisují jednotlivé fáze srážení, nejsou pouze akademické, ale mají přímý klinický význam. Významné posuny v našich znalostech fyziologické koagulace mohou vést k lepším terapeutickým strategiím a prevenci krvácivých poruch.

Jak trauma ovlivňuje srážlivost krve a proč může vést k fatálním následkům?

V časné fázi trauma aktivuje koagulační systém prostřednictvím expozice tkáňového faktoru (TF), který za normálních podmínek zůstává ukryt pod endotelem. Po jeho porušení se TF váže s faktorem VIIa, čímž spouští koagulační kaskádu a produkci trombinu. Trombin je dále stimulován myosinem z poškozených tkání, zatímco aktin jeho tvorbu zesiluje a zároveň snižuje fibrinolýzu zvýšením rezistence vůči tkáňovému aktivátoru plazminogenu (tPA).

Dochází k rozsáhlé aktivaci endotelu, která vede ke ztrátě bariérové funkce, mikro- i makrotrombóze a dysfunkci orgánů. Tento stav, známý jako endotelopatie traumatu (EOT), je typický pro pacienty s těžkým šokem. Uvolnění syndekanu-1 a hyaluronanu značí poškození glykokalyxu a koreluje s horší prognózou.

Poškození tkání rovněž vyvolává uvolnění molekul spojených s poškozením (DAMPs), například histonů či mitochondriální DNA, které spouštějí zánětlivé a koagulační odpovědi. Histony aktivují trombin i nezávisle na faktoru Xa a vyvolávají silnou tvorbu prokoagulačních mikročástic z krevních destiček. Spolu s neutrofilními extracelulárními pastmi (NETs) podporují všechny fáze koagulace a zdůrazňují úzkou provázanost mezi vrozenou imunitou, zánětem a koagulací – tzv. imunotrombózou.

Přechod do hypokoagulační fáze je dán nejen vyčerpáním koagulačních faktorů a krevních destiček, ale především aktivací endogenních antikoagulačních mechanismů. K tomu dochází prostřednictvím osy trombomodulin–protein C. Trombomodulin, exprimovaný ve zvýšené míře při hypoperfuzi, tvoří s trombinem komplex, který aktivuje protein C (aPC). aPC inaktivuje faktory Va a VIIIa a inhibicí inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI-1) podporuje fibrinolýzu.

Primární fibrinolýza se rozvíjí do hodiny po traumatu a je úzce spojena s potřebou masivních transfuzí a vysokou mortalitou. Včasná podání kyseliny tranexamové je proto zásadním krokem v terapii traumatem indukované koagulopatie (TIC).

Systémová antikoagulace a hyperfibrinolýza zhoršují hemoragický šok a uzavírají bludný kruh maladaptivní hemostatické odpovědi. Pacient se ztrácí mezi dvěma extrémy – mezi patologickým srážením a neschopností krev efektivně koagulovat.

Po stabilizaci oběhových parametrů a ukončení aktivního krvácení se však tělo přesouvá do pozdní hyperkoagulační fáze. Tento přechod je řízen přetrvávající aktivací endotelu a trvalou aktivací koagulačních drah. Výsledkem jsou mikrotrombózy, orgánové selhání a riziko makrovaskulárních komplikací, jako je hluboká žilní trombóza (DVT) či plicní embolie (PE). Výskyt žilní tromboembolie po těžkém traumatu dosahuje bez profylaxe až 18 % u DVT a 11 % u PE.

Traumatická koagulopatie není jednorozměrná entita. Jde o komplexní fenomén, kde se překrývají aktivace a inhibice, zánětlivé a imunologické odezvy, hypoperfuze a reparační mechanizmy. Vývoj koagulopatie není lineární – její fáze se střídají, překrývají a formují dynamický obraz, jehož pochopení je klíčem k cílené a efektivní terapii.