Отчет о результатах клинического исследования эффективности применения препарата «Ферровир» при лечении больных ВИЧ/СПИД и ВИЧ-инфицированных с рецидивирующей герпетической инфекцией

РЕСПУБЛИКАНСКАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФЕКЦИОННАЯ БОЛЬНИЦА МЗ РФ

ОТЧЕТ

о результатах клинического исследования эффективности

применения препарата «ФЕРРОВИР» при лечении больных ВИЧ/СПИД и ВИЧ-инфицированных с рецидивирующей

герпетической инфекцией

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на разработку в последние годы принципов комбинированной антиретровирусной терапии проблема специфического лечения больных ВИЧ/СПИД-инфекцией далека от разрешения. Это связано с развитием резистентности вируса к препаратам, их побочными действиями, высокой стоимостью.

Поэтому, представляются перспективными попытки использования препаратов других групп, которые могли бы применяться как самостоятельные, так и в сочетании с уже известными противовирусными средствами.

В данном контексте вызывают интерес имеющиеся данные о целесообразности применения Ферровира в терапии больных ВИЧ-инфекцией и ВИЧ-инфицированных с проявлениями герпетической инфекции.

Основаниями к проведению данного исследования были факты, полученные в ходе доклинических и клинических исследований.

Цель и задачи

Целью работы является получение предварительной информации об эффективности применения Ферровира для лечения больных ВИЧ/СПИД-инфекцией, в том числе и с проявлениями герпетической инфекции.

Для достижения поставленной цели предполагается решить следующие задачи:

· Проанализировать влияние Ферровира на клиническое течение ВИЧ-инфекции, динамику уровня С04-лимфоцитов, концентрации РНК ВИЧ (вирусную нагрузку);

· Оценить эффективность Ферровира при лечении ВИЧ-инфицированных больных с проявлениями герпетической инфекции;

· Выявить наиболее частые из возможных побочных эффектов;

· Сделать заключение о перспективности применения Ферровира при лечении больных ВИЧ-инфекцией;

· Сравнить результаты, полученные при лечении Ферровиром с результатами
стандартной АРВТ.

Материалы и методы

Дизайн исследования.

Открытое, сравнительное без плацебо контроля многоцентровое исследование. Координатор исследования - Республиканская клиническая инфекционная больница МЗРФ.

Препараты, применяемые в ходе исследования:

Испытуемый препарат

Ферровир — это препарат Деринат, модифицированный железом. Субстанция препарата представляет собой высокоочищенную вытяжку из молок осетровых рыб

- натриевую соль дезоксирибонуклеиновой кислоты.

Лекарственная форма Ферровира - стерильный 1,5% водный раствор ДНК-Na с железом для внутримышечного введения. Одноразовая доза - 5мл. Суточная доза

- 10мл.

Противопоказания к назначению и критерии отмены - беременность и грудное вскармливание, появление клинических симптомов, явно указывающих на аллергическую реакцию на данный препарат.

Испытуемый препарат назначался на весь срок ежедневно в течение 14 дней.

Контрольный препарат

Тимозид (AZT) капсулы по 0,1 г. По 2 капсулы перорально 3 раза в день (суточная доза - 0,6г).

В случае необходимости больным опытной и контрольной групп химиотерапия и химиопрофилактика вторичных заболеваний должна была проводится по стандартным схемам, изложенным в Приказе Минздрава РФ № 000 от 01.01.2001г. «О мерах по профилактике и лечению ВИЧ-инфекции в Российской Федерации».

Критерии включения

В испытания могли включаться взрослые больные ВИЧ-инфекцией в стадии ЗА-ЗБ при уровне СD4-лимфоцитов от 0,2 х 109/л до 0,5 х 109/л и вирусной нагрузки более 10000 копий РНК/мл.

Данные критерии соответствуют показаниям для проведения противовирусной терапии, предусмотренной Приказом Минздравмедпрома РФ NP. 170 от 01.01.2001г. Диагноз ВИЧ-инфекции ставился на основании клинико-эпидемиологических данных и подтверждался серологическим методом иммунного блота. Стадия ВИЧ-инфекции определялась согласно Российской классификации ВИЧ-инфекции (, 1989г.), утвержденного Приказом Минздравмедпрома РФ NP. 170 от 01.01.2001г. Для обеспечения возможности соответствия полученных данных с зарубежными исследованиями состояние больных оценивалось также по классификации Центра по контролю за заболеваниями (СДС) США.

Критерии исключения

Противопоказанием для включения в опытную группу являлись возраст менее 18 лет, беременность или лактация.

Противопоказаниями для включения в контрольную группу, помимо возраста 18 лет, беременности или лактации было наличие (в манифестной форме или в анамнезе) анемии или нейтропении второй и более степени токсичности.

Группы больных

Опытная группа 1 (20 больных) ВИЧ-инфекцией получала Ферровир по 5,0 мл в/м х 2 раза в сутки в течение 14 дней.

Опытная группа 2 (10 больных) ВИЧ-инфекцией с проявлениями рецидивирующей герпетической и ЦМВ-инфекцией получала Ферровир по той же схеме.

Контрольная группа (10 человек) получала стандартную антиретровирусную терапию: Тимазид (АЗТ)-капсулы по 0,1; по 2 капсулы перорально 3 раза в день (суточная доза 0,6г.).

Критерии оценки эффективности и переносимости

Оценка эффективности проводимой терапии осуществляется путем учета клинических и лабораторных критериев оценки прогрессирования ВИЧ-инфекции.

1. Клинические критерии:

1.1. Течение имеющихся у больных вторичных заболеваний.

1.2. Появление новых вторичных заболеваний без перевода в другую стадию
болезни.

1.3. Переход в другую стадию болезни за счет прогрессирования имеющихся
вторичных заболевании.

1.4. Переход в другую стадию болезни за счет появления новых вторичных
заболеваний.

1.5. Смерть.

1.6. Динамика индекса физической активности.

2. Лабораторные критерии:

2.1. Динамика количества СD4-лимфоцитов в крови.

2.2. Динамика уровня РНК ВИЧ.

Оценка переносимости осуществлялась путем регистрации всех возникающих в процессе лечения и периода последующего наблюдения нежелательных явлений - клинических и лабораторных (гематология, биохимия) и оценка их связи с проводимой терапией.

Статистический анализ

Учитывая малую численность исследуемых групп статистический анализ полученных результатов осуществлялся с помощью непараметрических критериев.

График и объем обследованных больных.

Перед включением больного в исследование проводится клинико-лабораторное обследование, включающее в себя:

Клиническую оценку состояния больного (определение стадии болезни,
сопутствующие заболевания). Определение антител к белкам ВИЧ методом иммунного блота (если ранее не
задокументировано). Определение уровня СD4-лимфоцитов. Определение концентрации РНК ВИЧ (вирусная нагрузка). Общий анализ крови с определением гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов,
лейкоцитарной формулы, СОЭ). Биохимические исследования крови (АЛТ, ACT, щелочная фосфатаза, креатилин,
билирубин). Рентгеноскопия грудной клетки (если не проводилось в течение ближайших 12
мес.). Общий анализ мочи.

В процессе лечения исследования проводились согласно схеме обследования больных (приложение № 1).

Продолжительность исследования

Продолжительность испытуемой терапии составляла 2 недели. Прием испытуемого препарата в любой момент мог быть прерван по желанию больного или по решению врача-исследователя, ответственного исполнителя.

Контрольная терапия назначалась без ограничения сроков. Продолжительность исследования составляла 8 недель.

Время проведения исследования

Начало: июнь 2000 года

Окончание: декабрь 2000 года

Этические вопросы

Испытания проводились с одобрения Этического комитета Республиканской клинической инфекционной больницы. Включение пациента в исследование проводилось лишь при получении письменно оформленного информированного согласия его.

Полученные результаты

Характеристика наблюдаемых больных

Опытную группу составили 30, а контрольную - 10 взрослых больных ВИЧ-инфекцией, отвечающих приведенным выше критериям и давшим информированное согласие на участие в исследовании.

Возраст больных колебался в пределах от 18 до 28 лет. Все пациенты были представителями европеоидной расы. В опытную группу вошли 23 мужчин и 7 женщин, в контрольную - 8 мужчин и 2 женщины.

Распределение больных по стадиям заболевание согласно Российской классификации ВИЧ-инфекции (, 1989 г.): все больные находились на стадии ЗА-ЗБ; по классификации CDC-B2.

Диагноз ВИЧ-инфекции во всех случаях подтверждался серологически в реакции иммунного блоттинга.

Переносимость и безопасность применения Ферровира для лечения больных ВИЧ-инфекцией (опытная группа).

Оценка комплиентности

В исследование были включены 30 пациентов. Для контрольного обследования после 4 недели явилось 30 человек, после 8 – 30. Таким образом, комплиентность в испытуемой группе к завершению исследования -100%.

Нежелательные явления

В процессе исследования регистрировались все развивающиеся у больных клинические и лабораторные нежелательные явления. Оценивалась их тяжесть и связь с проводимой терапией.

Клинические нежелательные явления

Во время проведения исследования отмечено 7 эпизодов нежелательных явлений у 4-х больных (приложение № 2). Все отмеченные нежелательные явления были расценены как легкие и не связанные с проводимой терапией.

Лабораторные нежелательные явления

Лабораторные нежелательные явления у пациентов в период наблюдения не отмечались.

Эффективность применения Ферровира для лечения больных ВИЧ-инфекцией и ВИЧ-инфицированных с проявлениями герпетических инфекций.

Клиническое течение ВИЧ-инфекции

Отрицательной клинической динамики за период испытаний ни у одного больного выявлено не было. Появления новых вторичных заболеваний и перехода в другую стадию болезни не обнаружено (приложение № 3).

Отмечен положительный результат у больных рецидивирующей герпетической инфекцией (сокращение продолжительности рецидива по сравнению с больными, не получающими Ферровир).

У части больных отмечалось повышение индекса физической активности (приложение №- 4).

Динамика суррогатных маркеров

прогрессирования ВИЧ-инфекции при лечении Ферровиром

Количество CD 4-лимфоцитов

Результаты исследования изменения уровня СD4-лимфоцитов в процессе лечения Ферровиром предоставлены в таблице (приложение № 5), из которой видно, что после проведения курса лечения Ферровиром произошли статистически достоверное повышение среднего уровня СD4-лимфоцитов. Это повышение сохранено до конца исследования.

Динамика уровня РНК ВИЧ (вирусной нагрузки)

Данные о динамике уровня РНК-ВИЧ представлены в таблице (приложение № 6). Обращает на себя внимание тенденция к снижению вирусной нагрузки после лечения.

Динамика, показаний для антиретровирусной терапии.

У всех больных при включении в испытание имелись клинические, иммунологические и вирусологические показания для АРВТ. В процессе лечения Ферровиром количество таких больных уменьшилось (приложение № 7).

Переносимость и безопасность стандартной терапии

при лечении больных ВИЧ-инфекцией (контрольная группа)

В исследование было включено 10 пациентов. На протяжении 8 недель выбывших пациентов не отмечалось. Таким образом, комплиентность в контрольной группе составляла 100%.

Во время проведения исследований отмечалось 6 эпизодов клинических нежелательных явлений у 3-х больных, которые были расценены как легкие; 2 эпизода были расценены как связанные с проводимой терапией (тошнота).

За 8-недельный период лечения отрицательной клинической динамики ВИЧ-инфекции не отмечалось, не было переходов в другую стадию болезни, снижения индекса физической активности.

Динамика суррогатных маркеров прогрессирования ВИЧ-инфекции в контрольной группе

Результаты исследования уровня СD4-лимфоцитов в контрольной группе представлены в таблице (приложение № 8). Отмечено статистически достоверное повышение среднего уровня CD4, начиная с 8 недели исследования.

Динамика уровня РНК ВИЧ (вирусной нагрузки)

Данные о динамике уровня РНК-ВИЧ в контрольной группе представлены в приложении № 9. Отмечалось снижение вирусной нагрузки с 8-й недели исследования.

Заключение

Переносимость терапии Ферровиром можно признать достаточно хорошей (100% больных завершили исследования).

Тяжелых нежелательных явлений не отмечалось. Выявленные клинические нежелательные явления, расценивались как не связанные с проводимой терапией, поскольку отмечалась либо до её начала, либо исчезали, несмотря на её продолжение.

Полученные данные могут свидетельствовать о положительном влиянии Ферровира на динамику уровня СD4-лимфоцитов и вирусной нагрузки у больных ВИЧ-инфекцией. Получен положительный клинический результат при лечении ВИЧ-инфицированных с рецидивирующей герпетической инфекцией.

Динамика основных лабораторных маркеров прогрессирования ВИЧ-инфекции у больных опытной группы была идентична динамике у больных, получавших стандартную антиретровирусную терапию.

Данные по исчезновению у некоторых больных клинических, иммунологических и вирусологических показаний для проведения антиретропирусной терапии (если эти данные будут подтверждены в дальнейшем), может иметь значение для разработки новых подходов к лечению больных ВИЧ-инфекцией, предупреждения развития резистентное™ к терапии, снижения её стоимости.

Координаторы исследования К. м.н доцент ВОРОНИН Е. Е., ФОМИН ЮЛ.

Приложение

ГРАФИК ОБСЛЕДОВАНИЯ

Приложение КЛИНИЧЕСКИЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ

Приложение

КЛИНИЧЕСКАЯ ДИНАМИКА ВИЧ-ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ ОПЫТНЫХ ГРУПП

Приложение

ДИНАМИКА ИНДЕКСА ФИЗИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ У БОЛЬНЫХ ОПЫТНЫХ ГРУПП

Приложение

ИЗМЕНЕНИЕ УРОВНЯ CD 4-ЛИМФОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ФЕРРОВИРОМ

Приложение

ИЗМЕНЕНИЕ УРОВНЯ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКИ У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ФЕРРОВИРОМ

Приложение

ДИНАМИКА ПОКАЗАНИЙ К ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ФЕРРОВИРОМ

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАНИЙ ДЛЯ АНТИРЕТРОВИРУСНОИ ТЕРАПИИ

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПРИ НАЛИЧИИ ВИРУСОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАНИЙ ДЛЯ АНТИРЕТРОВИРУСНОИ ТЕРАПИИ

Приложение

ИЗМЕНЕНИЕ УРОВНЯ CD4 У БОЛЬНЫХ КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ

Приложение

ИЗМЕНЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ РНК ВИЧ В СРАВНЕНИИ С ИСХОДОМ УРОВНЯ В КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЕ

ДОПОЛНЕНИЕ К ОТЧЕТУ О КЛИНИЧЕСКОМ ИССЛЕДОВАНИИ ПРЕПАРАТА «ФЕРРОВИР» У БОЛЬНЫХ ВИЧ/СПИД-ИНФЕКЦИЕЙ

Проведенные в 2000 году клинические испытания свидетельствуют о положительном влиянии «Ферровира» на динамику СD4-ЛИМФОЦИТОВ и вирусной нагрузки у больных уже через 4 недели после начала двухнедельного курса лечения.

В дополнение к программе клинических испытаний проведено изучение уровня С04-лимфоцитов и вирусной нагрузки через 12 и 24 недели (таблицы 1.2).

Полученные данные свидетельствуют об длительном положительном клиническом, вирусологическом, иммунологическом эффекте «Ферровира» у больных ВИЧ/СПИД-инфекцией.

Таблица 1

Изменения уровня СD4-лимфоцитов у больных ВИЧ-инфекцией при терапии «Ферровиром» (опытная группа 1)

Таблица 2

Изменения уровня вирусной нагрузки у больных ВИЧ-инфекцией при терапии «Ферровиром» (опытная группа 1)