Inom läkemedelsutveckling är det avgörande att snabbt eliminera föreningar som inte uppfyller grundläggande fysiokemiska krav eller som kan vara toxisk för celler och vävnader. Lipinskis regler (Ro5) är en av de mest använda metoderna för att göra detta tidigt i processen, men för att ytterligare förbättra filtreringen används också substrukturbaserade filter som PAINS och BRENK, samt strukturella varningssignaler för toxicitet.

Lipinskis regler (Ro5) definierar en uppsättning kriterier som en förening bör uppfylla för att ha en god chans att passera biologiska barriärer som cellmembran. Dessa kriterier omfattar molekylvikten, antalet vätebindningsacceptorer (HBA), antalet vätebindningsdonatorer (HBD), och logP-värdet (logaritm av partitioneringskoefficienten mellan oktanol och vatten). En förening som inte uppfyller dessa regler har svårt att tränga igenom biologiska membran och tas upp effektivt av kroppen. Till exempel, om en molekyl är för stor eller har för många vätebindningsacceptorer eller -donatorer, kommer den att vara för polar och förlora sin förmåga att passera över cellmembran.

Vid tillämpning av Lipinskis regler på en föreningsbibliotek reduceras antalet föreningar avsevärt. I ett exempel minskade storleken på biblioteket från 212 670 föreningar till 157 365 efter att reglerna tillämpats. Genom att jämföra de molekylära egenskaperna före och efter filtertillämpningen kan man observera viktiga förändringar: molekylvikten minskade, antalet vätebindningsacceptorer minskade med 5%, och logP-värdet minskade med nästan 50%. Detta är en indikation på att filteret avlägsnar föreningar som troligen inte kommer att vara bra kandidater för vidare utveckling.

För att ytterligare förbättra filterprocessen används substrukturbaserade filter, som PAINS och BRENK. PAINS (Pan Assay Interference Compounds) är föreningar som ofta orsakar falska positiva resultat i höggenomströmningstester. Dessa föreningar binder ofta till många olika mål på grund av ospecifik bindning eller interferens med mätmetoderna. PAINS är kända för att vara "frequent hitters", vilket innebär att de framstår som aktiva i många olika tester men i själva verket inte har någon verklig biologisk aktivitet. Användning av PAINS-filter kan därmed undvika att dessa föreningar felaktigt identifieras som lovande kandidater.

BRENK-filter är också ett användbart verktyg för att eliminera föreningar med strukturella element som kan medföra giftverkan, särskilt inom läkemedelsutveckling för försummade sjukdomar. Dessa filter är särskilt designade för att identifiera substrukturer som kan vara problematiska i samband med toxicitet. Efter att ha applicerat både PAINS och BRENK-filter på föreningsbiblioteket reducerades antalet föreningar ytterligare till 73 783, vilket innebär en betydande minskning av bibliotekets storlek.

En annan viktig aspekt av filtreringsprocessen är identifieringen av strukturella varningssignaler för toxicitet. Dessa varningssignaler baseras på kända strukturella egenskaper som har visat sig vara kopplade till negativa biologiska effekter, som levertoxicitet eller mutagenicitet. Exempel på sådana strukturer inkluderar thiofen, epoxider och syraanhydrider. Även om dessa varningssignaler kan vara användbara för att snabbt eliminera föreningar som sannolikt är giftiga, har de också sina begränsningar. Strukturella varningssignaler har inte alltid förmågan att förutsäga toxicitet på ett pålitligt sätt, eftersom de inte tar hänsyn till molekylens specifika kontext eller hur den interagerar med olika biologiska system.

Det är också viktigt att förstå att strukturella varningssignaler inte är absoluta regler. Till exempel kan samma varningssignal, såsom thiofen, orsaka levertoxicitet i ett fall men vara ofarlig i ett annat beroende på molekylens övriga struktur och hur den metaboliseras. Detta innebär att användning av strukturella varningssignaler bör kombineras med andra metoder för att noggrant bedöma en förenings toxicitet och potentiella biverkningar.

För att ytterligare eliminera föreningar av låg kvalitet, som inte har någon chans att bli gångbara läkemedel, används även konceptet REOS (Rapid Elimination of Swill). Detta filter är inte ett specifikt regelset utan snarare ett angreppssätt för att snabbt utesluta föreningar som inte har någon potentiell biologisk aktivitet och som kan orsaka artefakter i experimentella tester. Det är ett sätt att förbättra screeningens effektivitet genom att fokusera på de mest lovande kandidaterna från början.

En effektiv filtrering av föreningar i läkemedelsutveckling kräver därför en mångsidig strategi som innefattar både fysikokemiska regler, som Lipinskis Ro5, och mer komplexa strukturella filter som PAINS, BRENK och REOS. Dessa filter hjälper till att snabbare eliminera de föreningar som inte har potential och gör det möjligt att fokusera på de mest lovande kandidatförena som har större chans att utvecklas till framgångsrika läkemedel.

Hur kan vi skapa en kontinuerlig kemisk värld med hjälp av variational autoencoders (VAE)?

I jakten på att skapa nya kemiska föreningar och för att effektivt manipulera molekyler, måste vi förstå de olika kvaliteterna som en generativ modell, som en autoencoder, måste ha. Detta kräver en noggrann bedömning av hur väl modellen kan rekonstruera, organisera och generera molekyler. Dessa tre områden – rekonstruktionskvalitet, latent rums kvalitet och genereringskvalitet – är grundläggande för att avgöra en modells funktionalitet i molekylär design.

En av de viktigaste egenskaperna hos en autoencoder är förmågan att rekonstruera en molekyl exakt. Om modellen inte kan återskapa molekylerna den tränats på, kan vi inte lita på att den kommer att generera meningsfulla nya molekyler. Därför är det avgörande att mäta rekonstruktionskvaliteten noggrant. Modellen måste kunna återskapa molekylernas syntaktiska och kemiska struktur på ett korrekt sätt. En autoencoder som har lärt sig att korrekt rekonstruera SMILES-strängar (en textuell representation av molekyler) har visat sig ha en token-noggrannhet på 0,994, vilket tyder på att den har lärt sig molekylens grundläggande syntax bra. Trots detta är det inte tillräckligt för att vara helt pålitlig; en enda felaktig token kan resultera i en ogiltig molekyl.

För att mäta rekonstruktionskvaliteten vidare, använder vi olika metoder som inkluderar validitetsgrad, exakt matchningsgrad och Tanimoto-likhet. Validitetsgraden är ett mått på hur många av de återskapade SMILES-strängarna är kemiskt giltiga, vilket är en kritisk kvalitetskontroll. Om modellen inte kan producera kemiskt valida molekyler, är dess användbarhet starkt begränsad. Exakt matchning mäter hur ofta den återskapade molekylen exakt motsvarar den ursprungliga molekylen, vilket är en tuff utmaning på grund av olika kanoniska representationer av samma molekyl.

Ett annat viktigt område är latent rums kvalitet. Ett välorganiserat latent rum är avgörande för effektiv molekylär generation och optimering. I en ideal situation bör liknande molekyler ligga nära varandra, och när vi navigerar mellan olika punkter i detta latent rum, bör förändringarna i kemisk struktur vara smidiga. Denna egenskap bedöms med hjälp av mätvärden som kontinuitet under störningar och interpolationsjämnhet. Om latent rummet är ordnat på rätt sätt, bör vi kunna förändra en molekyl genom att göra små förändringar i dess latenta representation utan att tappa bort strukturen eller skapa ogiltiga molekyler. Om däremot latent rummet är oorganiserat, kommer modellen inte kunna navigera mellan molekyler på ett meningsfullt sätt, vilket leder till ologiska eller kemiskt ogiltiga strukturer.

En modell som kan skapa nya molekyler från latent rummet är en nyckel till att göra framsteg inom kemisk design. En bra generativ modell bör kunna generera kemiskt giltiga och mångsidiga molekyler genom att utföra provtagning från latent rummet. Men som vi har sett i fallet med en grundläggande autoencoder, är det en stor utmaning att generera molekyler med denna metod, eftersom den inte är strukturerad på ett sätt som gör det möjligt att utföra meningsfull provtagning. Validitetsgraden för de genererade molekylerna var 0, vilket tyder på att modellen inte kunde generera några giltiga molekyler alls. Denna situation belyser behovet av mer avancerade arkitekturer, som den variational autoencoder (VAE), som är designad för att lösa dessa problem genom att skapa ett kontinuerligt latent rum.

En av de största bristerna i vanliga autoencoders är att de tenderar att skapa ett latent rum som liknar isolerade öar snarare än ett kontinuerligt landskap. Detta innebär att medan autoencodern kan rekonstruera specifika molekyler, har den inte förmågan att generera molekyler från okända punkter i det latenta rummet. Detta begränsar modellens kapabiliteter att upptäcka nya, intressanta molekyler. För att förbättra detta, introduceras VAE, som genom en särskild form av regularisering tvingar modellen att organisera det latenta rummet på ett sätt som möjliggör smidiga övergångar och generation av nya molekyler från hela rummet.

Förutom den tekniska förmågan hos generativa modeller, är det också viktigt att tänka på den praktiska användningen inom läkemedelsdesign och materialvetenskap. Generering av molekyler är inte bara en teoretisk övning, utan har potentiella tillämpningar i att skapa nya läkemedel eller funktionella material. För att detta ska vara möjligt måste den generativa modellen vara inte bara exakt, utan också kreativ och flexibel nog att kunna producera ett brett spektrum av nya föreningar.

Hur fungerar sol-gel-metoden och varför är den central för framtidens beläggningstekniker?
Hur kan vi förbättra multimodal inlärning genom promptteknik och anpassning av vision-språkmodeller?
Hur man tolkar och hanterar fynd vid bröstdiagnostik: En grundläggande genomgång
Hur nanomaterialbaserade adsorbenter kan förbättra vattenrening
Hur den kinesiska påverkan omformar globala relationer och ekonomiska strategier