Vid belysning med blått LED-ljus (λmax = 405 nm) exciterades en bifunktionell reagens i närvaro av kommersiellt tillgänglig thioxanton som fotosensibilisator. Detta ledde till spjälkning av C–O-bindningen, vilket resulterade i bildandet av en C-centrerad ester-radikal och en N-centrerad iminyl-radikal. Radikalreaktionerna avslöjades genom TEMPO-kväsning och radikal klockexperiment, som bekräftade att båda radikalslagen var inblandade i reaktionen. Det visade sig att utbyten av 2,3-trans-difunktionaliserade indoliner var beroende av tripletenergierna hos fotosensibilisatorerna, snarare än deras redoxpotentialer. Vidare visade kombineringen av Stern-Volmer luminescensstudier och cyklisk voltammetri att det var en energiöverföringsprocess som möjliggjorde bildandet av radikalerna, vilket i sin tur ledde till nedströms difunktionaliseringsreaktioner.

Enligt DFT-beräkningar inleddes difunktionaliseringen av alkener med en snabb och regioselektiv addition av C-centrerad radikal, vilket gav upphov till en stabiliserad benzyllradikal som sedan genomgick en radikal-radikal korskoppling med en långlivad N-centrerad radikal. Denna reaktionsmekanism kunde återfinnas i flera liknande studier, som till exempel den dearomativa unsymmetriska diaminationen av olika elektronrika (hetero)arener. Här användes diaminationsreagenset för att uppnå tidigare oåtkomliga vikiniala diaminer med enastående regio- och diastereoselektivitet. En radikal- och energiöverföringsexperiment visade att excitationen av diaminationsreagenset ledde till bildandet av ett triplets tillstånd, vilket resulterade i fragmentering genom N–O-bindningsspjälkning och därigenom skapade en transient amidyl-radikal och en persistent iminyl-radikal.

Under 2022 åstadkom Bach-gruppen en dearomatiseringsreaktion av indoler genom en synlig ljusdriven väteatomabstraktion/cykleringskaskad. Tidigare arbeten hade visat att de exalterade tillstånden av indoler kunde genomgå cykloaddition med alkener för att bygga upp cyklobutanföreningar, men i denna reaktion blev tripletreaktiviteten hos indoler utlösta för att möjliggöra en oöverträffad dearomativ väteatomöverföring/cykleringsreaktion. Här, efter att energiöverföring exciterat indoler, abstraherade en av radikalcentren en väteatom från en bunden sidokedja och bildade en 1,4-biradikal. Denna radikal rekombinerades för att ge det önskade produkten.

Reaktionsmekanismerna för dessa dearomatiseringsreaktioner bygger på olika experimentella observationer och teoretiska beräkningar som tillsammans bekräftar att energiöverföring är en avgörande aspekt för att aktivera de exiterade tillstånden. Detta gäller inte bara för indoler utan även för andra heteroarenes, som pyridiner och quinoliner, där de olika interaktionerna mellan triplet- och singlet-tillstånd i fotosensibilisatorerna styr produktens regio- och diastereoselektivitet. Denna metodologi har visat sig vara kompatibel med en mängd olika olefiner, vilket gör den till en mycket lovande strategi för syntes av komplexa molekylstrukturer.

Reaktionerna i dessa system utnyttjar även den stabiliserande effekten av vätebindningar och Lewis-syra–basinteraktioner, som exempelvis i de intramolekylära dearomativa [4+2]-cykloadditioner som utvecklades för pyridin- och quinolinderivater. Genom att justera reaktionsbetingelserna för att styra dessa interaktioner kan forskare uppnå hög regio- och diastereoselektivitet även vid komplexa och steriskt utmanande reaktioner.

För att förstå och till fullo dra nytta av denna reaktionsstrategi är det viktigt att inte bara fokusera på fotosensibilisatorernas tripletenergi, utan även på hur de interagerar med substraten, och hur dessa interaktioner styr både reaktiviteten och selektiviteten. Energiöverföringsmekanismerna är centrala för dessa fotokatalytiska reaktioner och bör beaktas noggrant i framtida forskning för att vidare optimera och utvidga tillämpningarna inom organisk syntes.

Hur Energiöverföring Påverkar Dearomatisering av Heteroarener och Relaterade Reaktioner

Energiöverföring har blivit en central metod inom organisk syntes, särskilt i sammanhang där heteroarener är involverade i fotokemiska processer som dearomatisering och cykloaddition. I dessa reaktioner spelar fotoexcitation av arener en avgörande roll för att initiera komplexa omarrangemang och bildandet av nya cykliska strukturer. Ett exempel på detta är cinnamylklorid-analogen 81, där en andra energioverföring resulterar i en homo-lytisk bindningsdisociation av C–Cl, följt av bildandet av C–C och C–Cl-bindningar, vilket ger upphov till den strukturellt unika pyridinfusionerade 6-5-4-3-ringstrukturen 79 i en starkt diastereoselektiv process. När 8-CO2Me-substituerade kinoliner används, uppnås 6-4-6-ringstrukturer 80 genom en ringöppning och återbildning som triggas av en andra energiöverföringsprocess. DFT-beräkningar genomfördes för att stödja denna mekanistiska förklaring och belysa den direkta kopplingen mellan energiöverföring och strukturell förändring.

I liknande studier där allenar användes för dearomativa [4+2]-cykloadditioner, visade det sig att 1,1-disubstituerade och interna allenar reagerade effektivt med kinolin, vilket gav utmärkta utbyten med Z/E-förhållanden på 1.8–5:1. Däremot gav reaktionen mellan 1,3-disubstituerade allenar ett måttligt utbyte, troligen på grund av sterisk hämning. Dessa reaktioner uppvisade en starkt energioverföringsdriven mekanism, där energin från en exciterad fotosensitizer, som BF3·OEt2, underlättade en radikaladdition till α,β-omättade olefiner och ledde till de eftertraktade dearomativa cykloadditionen.

En annan intressant utveckling inom detta område är cykloadditioner av bicykliska N-heteroarener till bicyclo[1.1.0]butaner (BCB), där en ortho-selektiv dearomativ [2π+2σ]-fotocykloaddition demonstrerades av Houk- och Glorius-grupperna. BCBs har visat sig vara effektiva byggblock för att syntetisera potentiella bioisostere av fenylringar, tack vare deras unika bicykliska strukturer. Denna reaktion utnyttjar ringstressreleasen för att underlätta bildandet av addukter, vilket ger högre utbyten än tidigare rapporterade cykloadditioner.

För att förklara de olika mekanismerna bakom dessa reaktioner utfördes detaljerade DFT-beräkningar. I fallet med BCB-cykloadditioner föreslogs två potentiella reaktionsvägar: antingen sker en stegvis [2π+2σ]-cykloaddition via biradikalintermediärer, eller så inducerar en enkel-elektronöverföring från den exciterade Ir(III)*-katalysatorn bildandet av radikaljoner som sedan leder till produkterna via en kedjereaktionsmekanism.

En särskild utmaning som uppstod i dessa reaktioner är selektiviteten hos väteöverföring, särskilt när det gäller kemoselektiv reduktion av quinolin- och isoquinolinmolekyler. Genom att utnyttja tripletenergi för att styra selektiviteten hos väteabstraktionen via energioverföring, kunde reaktionerna ge utmärkta selektiviteter, samtidigt som funktionella grupper som är vanligtvis känsliga för termiska reduktioner förblev intakta. DFT-beräkningar användes återigen för att belysa mekanismen bakom denna selektivitet.

I senare studier har man också undersökt intramolekylära dearomativa [2+2] och [4+2] cykloadditioner av heteroarener, naftalener och bensenderivat med hjälp av energiöverföring från exciterade fotosensitizer som 4CzIPN eller tioxanthon. Dessa reaktioner har lett till bildandet av komplexa polycykliska strukturer och har visat sig vara ett kraftfullt verktyg för att direkt bygga tre-dimensionella cykliska system. En intressant observation här var att de första [2+2]-addukterna som bildades under cykloadditionen kunde genomgå ytterligare rearrangemang till [4+2]-addukter via en andra energiöverföring.

Slutligen har även intramolekylära dearomativa [2+2]-cykloadditioner av benzofuraner och benzotiofener till manilider beskrivits, där energiöverföring från en exciterad fotosensitizer underlättade en reaktion med grundläggande benzofuraner. Dessa reaktioner visade sig vara starkt selektiva, där användningen av stora substituenter på aren- eller reaktionspartners förbättrade diastereoselektiviteten avsevärt.

Det är tydligt att energiöverföring är ett avgörande verktyg för att styra reaktionsmekanismer i fotokemiska dearomatiseringsprocesser, vilket möjliggör utveckling av nya syntetiska strategier och högre selektivitet i bildandet av komplexa molekylära strukturer.

Hur påverkar fotokatalys och radikalbaserade metoder syntesen av arylheterocykliska föreningar?

Arylringens inkorporering i heterocykliska strukturer är en central process inom organisk kemi, med stor betydelse för både läkemedelsutveckling och materialvetenskap. Arylering, som innebär att en arylgrupp introduceras i en heterocyklisk molekyl, är avgörande för att förändra föreningarnas fysikalisk-kemiska och biologiska egenskaper. Traditionellt har denna process förlitat sig på övergångsmetallkatalyserade reaktioner, såsom Suzuki–Miyaura och Negishi-kopplingarna, där organiska halider och organometalliska reagens används för att koppla samman arylgrupper och heterocykler. Men trots sin effektivitet är dessa metoder begränsade av behovet av specifika metaller och ligander, vilket kan leda till föroreningar i de slutliga produkterna och skapa miljömässiga och ekonomiska utmaningar.

I takt med att hållbarhetskraven ökat, har nya metoder baserade på radikalkemi fått ett stort genomslag. Dessa metoder, som inte kräver de dyra och potentiellt förorenande metaller som traditionella metoder gör, erbjuder ett mer flexibelt och miljövänligt alternativ. En framstående innovation inom detta område är användningen av fotokatalys, särskilt den som drivs av synligt ljus. Denna metod gör det möjligt att generera arylradikaler från källor som arylhalider och aryldiazoniumsalter, och dessa radikaler kan sedan integreras i heterocykliska molekyler under milda och hållbara reaktionsbetingelser.

Arylradikaler är mycket reaktiva intermediärer som kan reagera med en rad olika funktionella grupper. I synnerhet har aryldiazoniumsalter visat sig vara en utmärkt källa till arylradikaler, på grund av deras höga reaktivitet och brett tillgängliga anilinprekursorer. Fotokatalytiska metoder som använder dessa salter har blivit alltmer populära, eftersom de möjliggör effektiv syntes av arylheterocykliska föreningar under milda betingelser. Exempelvis kan dessa metoder utnyttja det fotoexciterade tillståndet hos en katalysator som eosin Y, vilket gör det möjligt att inducera en elektronöverföring och skapa en arylradikal som sedan kan addera till heteroaromater. Denna reaktion sker snabbt och under lägre temperaturer, vilket gör den särskilt attraktiv ur både ekonomisk och miljömässig synvinkel.

Det är också intressant att notera att diazoniumsalter med elektronavlägsnande substituenter tenderar att ge högre avkastning i dessa fotokatalytiska reaktioner, jämfört med salter med elektronriktade grupper. Det innebär att valet av rätt typ av diazoniumsalt kan ha stor inverkan på reaktionens effektivitet. I deras mekanism spelar en viktig roll för oxidation och reduktion av mellanprodukter, vilket gör att radikalernas livslängd kan kontrolleras, och produktionen av de önskade arylheterocykliska föreningarna sker effektivt.

Vid sidan av de tekniska framstegen i fotokatalys och radikalbaserade reaktioner, är det också viktigt att förstå de mekanismer som driver dessa processer. Genom att djupdyka i elektronöverföringens natur och radikalernas reaktionsbeteende kan man öppna nya vägar för att förbättra selektiviteten och effektiviteten hos dessa metoder. Dessutom kan utvecklingen av nya katalysatorer och reagens, särskilt de som är både effektiva och miljövänliga, ytterligare förbättra hållbarheten hos dessa syntesvägar.

Det är också nödvändigt att beakta att trots de många fördelarna som fotokatalytiska och radikalbaserade metoder erbjuder, finns det fortfarande vissa begränsningar och utmaningar som måste övervinnas. För att dessa metoder ska bli mer allmänt accepterade och använda, krävs ytterligare forskning för att öka förståelsen av deras mekanismer och för att utveckla mer robusta katalysatorer som kan arbeta under olika reaktionsbetingelser.

Hur kan fotobiokatalys och enzymer användas för syntes och funktionalisering av heterocykliska föreningar?

Fotobiokatalys, som innebär att man utnyttjar ljusenergi för att driva kemiska reaktioner genom en kombination av fotokatalys och biokatalys, har på senare tid fått stort intresse för grön kemisk syntes. Denna teknik utnyttjar enzymers höga katalytiska aktivitet och specifikitet i kombination med ljus, vilket skapar en möjlighet att utföra reaktioner under milda förhållanden och samtidigt främja hållbarheten i kemiska processer. Framväxten av fotobiokatalys öppnar dörren för nya reaktiviteter och syntetiska vägar som tidigare inte var möjliga med traditionell kemisk syntes.

Ett av de mest intressanta tillämpningsområdena för fotobiokatalys är syntes och funktionalisering av heterocykliska föreningar. Heterocykliska strukturer är centrala i många bioaktiva molekyler och läkemedel, vilket gör att utvecklingen av nya metoder för deras syntes har stor betydelse. Genom att kombinera enzymer och fotokatalys kan man skapa nya sätt att effektivt och selektivt modifiera dessa föreningar.

Den synergistiska katalysen mellan enzymer och fotokatalysatorer har visat sig vara särskilt lovande. När enzymer och fotokatalysatorer arbetar tillsammans i en sådan synergi, kan man uppnå högre reaktivitet och selektivitet än när varje metod används separat. En annan framväxande strategi är tandemkatalys, där enzymer och fotokatalysatorer används i sekvens för att genomföra komplexa reaktioner som kräver flera steg i en enda process.

En annan spännande aspekt av fotobiokatalys är användningen av redox-aktiva naturliga enzymer. Dessa enzymer kan aktiveras av ljus för att mediera elektronöverföring och därmed inducera kemiska förändringar i molekyler. I praktiken innebär detta att man kan genomföra omvända reaktioner eller förändra stereokemin i molekyler genom att utnyttja ljus som drivkraft.

För att ytterligare bredda applikationen av fotobiokatalys, har det också gjorts framsteg i utvecklingen av konstgjorda fotoenzymer. Genom att designa enzymer som är specifikt optimerade för fotobiokatalys kan man få ännu bättre kontroll över de reaktioner som sker. Detta har potential att öppna upp nya möjligheter för syntes och funktionalisering av heterocykliska föreningar, särskilt när det gäller att kontrollera asymmetri i de slutgiltiga produkterna.

För att förstå och tillämpa fotobiokatalys på bästa sätt i syntes av heterocykliska föreningar är det viktigt att känna till de olika typerna av enzymer och fotokatalysatorer som används, samt hur de fungerar tillsammans. Detta kräver en djupare insikt i den molekylära mekanismen bakom dessa reaktioner, samt hur man kan optimera och styra dessa processer för att uppnå önskade resultat. Det är också viktigt att förstå de specifika fördelarna med att använda fotobiokatalys jämfört med mer traditionella syntetiska metoder, såsom högre selektivitet, mildare reaktionsförhållanden och minskad miljöpåverkan.

Endtext

Varför post-combustion koldioxidinfångning är en lovande lösning trots sina utmaningar
Hur kan vi skapa generiska subscript i Swift?
Hur man skapar unika bitters och infusioner för cocktails