Hur kan aktivt lärande optimera FEP-protokoll för läkemedelsutveckling?

Ligander kan hjälpa till att förklara systematiska fel i beräkningarna. Den optimala FEP-protokollen kan variera avsevärt beroende på det specifika mål-systemet. Ofta ger standardinställningarna för FEP inte den önskade noggrannheten för alla mål. Därför måste experter genomgå en arbetsintensiv process av att manuellt justera olika protokollparametrar, köra simuleringar, analysera resultat och iterativt förfina protokollet. Denna manuella optimering kan vara mycket tidskrävande, ibland ta veckor eller till och med månader. Här erbjuder aktivt lärande en kraftfull lösning för att systematiskt optimera FEP-protokoll.

Genom att använda sig av aktivt lärande, inspirerat av FEP Protocol Builder (FEP-PB), kan man snabbt generera exakta FEP-protokoll för svåra system. Processen kan delas upp i flera steg. Först definieras parameterutrymmet: relevanta parametrar som kan påverka noggrannheten i FEP-beräkningarna identifieras, tillsammans med ett spann av möjliga värden för varje parameter, exempelvis val av vattenmodell, simuleringens längd och val av kraftfält.

Nästa steg är att skapa ett initialt protokoll, där en uppsättning FEP-protokoll genereras och används för att genomföra relativt korta FEP-beräkningar på en delmängd ligander för vilka experimentella bindningsdata finns tillgängliga. Noggrannheten i varje protokoll utvärderas genom att jämföra de beräknade bindningsenergi med experimentella värden. Resultaten från dessa initiala beräkningar används sedan för att träna en surrogatmodell, vilken kan förutsäga prestandan för nya FEP-protokoll.

Efter det kan en informerad selektion av protokoll göras. Den tränade surrogatmodellen förutspår prestandan hos ett större antal nya, slumpmässigt genererade FEP-protokoll inom det definierade parameterutrymmet. De protokoll som förväntas ha bäst prestanda (t.ex. lägst RMSE) väljs för nästa omgång av mer beräkningsintensiva FEP-beräkningar. Denna process av att köra FEP-beräkningar, utvärdera noggrannheten och förfina surrogatmodellen upprepas iterativt. Slutligen, genom att använda de bäst presterande protokollen i längre, mer grundliga FEP-simuleringar, kan ett slutligt protokoll väljas.

Genom att använda denna strategi för aktivt lärande kan utvecklingen av FEP-protokoll påskyndas. Dessutom ger analyser av surrogatmodellen och prestandan hos olika protokoll insikter om vilka parametrar som är mest kritiska för ett givet målsystem. I författarens undersökningar på MCL1-systemet identifierades exempelvis vikten av specifika vattenmodeller och inkluderingen av en viss rest i det konformationsproverande området för att uppnå hög noggrannhet.

Det är viktigt att förstå att aktivt lärande inte bara kan användas för att välja de mest lovande molekylerna för FEP-utvärdering, utan också för att optimera själva FEP-protokollen. Denna metod ger en kraftfull ram för att navigera den enorma kemiska rymden av potentiella läkemedelsföreningar med begränsade beräkningsresurser, vilket gör att man kan utforska miljarder molekyler mer effektivt. Genom att kombinera fysikbaserad förståelse av molekylinteraktioner med mönsterigenkänning via maskininlärning kan läkemedelsutveckling bli både mer effektiv och exakt.

För att maximera nyttan av aktivt lärande är det avgörande att förstå hur olika parametrar påverkar de beräknade bindningsaffiniteterna. Att exakt definiera vilka faktorer som är mest betydelsefulla, exempelvis valet av kraftfält eller vattenmodell, är en central del av att finjustera FEP-protokollen för varje nytt system. Genom att noggrant analysera och iterera över resultaten från de tidiga beräkningarna kan man snabbt uppnå ett optimerat protokoll utan att behöva utföra omfattande och tidskrävande beräkningar för varje parameterkombination.

Hur kan läkemedelsupptäckt optimera målbindning och säkerhet?

I läkemedelsutveckling söker vi efter föreningar som kan binda till ett specifikt biologiskt mål och på så sätt påverka en sjukdomsprogression eller till och med bota den. Denna process börjar i den tidiga fasen av läkemedelsupptäckt, där vårt primära mål är att identifiera en förening som både binder effektivt till målet och optimerar andra viktiga egenskaper som säkerhet och biotillgänglighet. Ett exempel på en potentiell risk är så kallade "off-target effekter", där en förening inte bara binder till sitt avsedda mål utan även till andra biomolekyler som vi inte avsåg att påverka, vilket kan leda till oönskade biverkningar.

I fasen från "target-to-hit" söker vi efter föreningar som binder till vårt mål, vilket görs genom screening av stora och diversifierade bibliotek av kemiska föreningar. Screening kan ske både genom beräkningsmetoder som virtuell screening, och genom experimentella tester som höggenomströmningsscreening. Ett sätt att förstå denna process är att tänka på målet som ett lås och "hit"-föreningen som en nyckel som passar i låset. Nyckeln binder och kan förändra målets struktur, vilket resulterar i förändrad funktion. Ett exempel är inhibitorer som blockerar enzymers funktion, vilket förhindrar omvandling av substrat till produkt. Inhibitorer används bland annat vid cancerbehandling, där vissa enzymers överproduktion är associerad med tumörtillväxt. Dock kan dessa inhibitorer också binda till andra liknande enzymer, vilket kan orsaka oväntade biverkningar eller minska effektiviteten av behandlingen.

I andra fall, som vid depression, kan det vara nödvändigt att öka receptoraktiviteten genom att använda agonister. Antidepressiva läkemedel, till exempel, fungerar ofta genom att aktivera serotoninreceptorer för att höja serotoninnivåerna i hjärnan, vilket kan lindra symptom på depression.

När vi har identifierat träffar genom screening, går vi vidare till fasen för "Lead Identification" och "Lead Optimization". Under "Lead Identification" testas de identifierade träffarna i olika laboratorieassays för att bedöma deras effektivitet och säkerhet. Här utvärderas faktorer som absorption, distribution, metabolism, exkretion och toxicitet (ADMET), samt potenta och selektiva effekter på målet. En lovande träff kan således genomgå flera tester för att bekräfta dess potentiella terapeutiska nytta.

"Lead Optimization" handlar om att förbättra de valda föreningarna, genom att justera deras struktur för att optimera specifika egenskaper utan att förlora den ursprungliga effekten. Målet är att förbättra läkemedlets effektivitet och selektivitet samtidigt som man beaktar säkerheten och risken för biverkningar. Potens och selektivitet är viktiga egenskaper här. Potens handlar om den dos som krävs för att uppnå den önskade terapeutiska effekten, medan selektivitet relaterar till hur specifik föreningen är för sitt mål, vilket minskar risken för off-target effekter och andra oönskade konsekvenser.

Det är värt att notera att processen från träffidentifiering till prekliniska stadier är omfattande och kräver stora resurser. Många av de potentiella läkemedlen som testas under denna period kommer inte att lyckas genomgå alla faser på grund av oförutsedda negativa reaktioner eller bristande effektivitet.