Hur fotokatalytisk syntes av imidazopyridiner och imidazothiazoler förändrar organiskt kemi

Fotoinducerad syntes, som utnyttjar ljusenergi för att driva kemiska reaktioner, har under de senaste decennierna vuxit fram som ett effektivt och miljövänligt alternativ till traditionella syntesmetoder. Denna teknik har revolutionerat syntesen av komplexa kemiska föreningar, och inom detta område spelar heterocykliska föreningar en central roll. Två av de mest framträdande heterocyklerna är imidazopyridiner och imidazothiazoler, som är viktiga för både läkemedelsutveckling och industriella tillämpningar. Deras mångsidiga biologiska aktiviteter och användbarhet i olika kemiska applikationer gör dem till attraktiva mål för syntes och funktionalisering. Denna kapitel sammanfattar och diskuterar de senaste framstegen inom fotoinducerad syntes av dessa heterocykliska föreningar.

En av de mest spännande utvecklingarna inom detta område har varit användningen av synligt ljus som en drivkraft för reaktioner som leder till bildandet av imidazopyridiner och imidazothiazoler. Dessa fotokatalytiska reaktioner har visat sig vara inte bara effektiva utan också selektiva och milda i jämförelse med traditionella termiska metoder. Tekniken tillåter en högre grad av kontroll över reaktionsvägarna, vilket gör det möjligt att syntetisera dessa föreningar under mildare förhållanden och minska behovet av skadliga lösningsmedel eller giftiga reagenser.

Den katalysatorfria syntesen av imidazopyridiner är ett exempel på hur ljus kan utnyttjas för att påskynda reaktioner utan behov av externa katalysatorer. Enligt forskning publicerad av Siddiqui et al. 2018, kan en multikomponentreaktion under synligt ljus ge 3-aminoimidazo[1,2-a]pyridiner på ett effektivt och enstegsförfarande. Detta tillvägagångssätt har visat sig vara en lovande metod för att öka effektiviteten i syntesen av imidazopyridiner, samtidigt som det minskar behovet av mer komplexa reaktionsförhållanden och minimerar användningen av skadliga ämnen.

Metallbaserade och organofotokatalyserade synteser av imidazopyridiner har också fått mycket uppmärksamhet. Dessa metoder använder fotokatalysatorer, antingen metallkomplex eller organiska molekyler, för att effektivt driva reaktioner med hög selektivitet. Sådana metoder är särskilt användbara när det gäller att styra reaktionsvägar och selektiviteten för produktbildning. Användningen av dessa katalysatorer har också visat sig kunna minska reaktionstider och öka utbyten, vilket gör syntesen både snabbare och mer effektiv.

En annan metod för att syntetisera imidazopyridiner är genom användning av elektron-donator/acceptor komplex, där ljuset aktiverar dessa komplex för att inducera en C-H funktionalisering. Detta tillvägagångssätt öppnar upp för nya sätt att selektivt funktionalisera pyridinringar, och har blivit en viktig komponent i den moderna syntesstrategin för heterocykliska föreningar. Ett exempel på detta är användningen av pyridiniumderivat för att uppnå C4-selektiva alkylationer, där ljus driver reaktionen och ger produkter med hög selektivitet.

Syntesen av imidazothiazoler, en annan viktig klass av heterocykliska föreningar, har också gynnats av fotoinducerade metoder. Här har katalysatorfria och organiska fotokatalysatorer visat sig vara effektiva för att bilda dessa föreningar under milda och hållbara förhållanden. Precis som för imidazopyridiner gör ljusenergin det möjligt att kontrollera reaktionsmekanismer och selektivitet, vilket gör processen mer effektiv och ren.

En av de stora fördelarna med fotoinducerade syntesmetoder är deras energieffektivitet. I motsats till traditionella metoder som ofta kräver höga temperaturer eller tryck, kan fotokatalytiska reaktioner utföras vid rumstemperatur och under normala tryckförhållanden. Detta minskar inte bara energiförbrukningen utan gör också processen mer hållbar och ekonomisk. Dessutom innebär användningen av ljus istället för termisk energi att dessa reaktioner kan drivas under mildare, mer kontrollerade förhållanden, vilket minimerar risken för oönskade bieffekter eller förlust av reaktanter.

Förutom dessa tekniska fördelar, har den ökade användningen av ljusbaserad syntes lett till en rad nya metodologiska framsteg som gör det möjligt att genomföra reaktioner med högre selektivitet och effektivitet. Detta öppnar upp för nya vägar för att designa och utveckla skräddarsydda material och läkemedelsmolekyler med specifika funktioner. Dessa framsteg understryker vikten av att förstå och utnyttja ljus som en katalytisk källa för att utveckla hållbara och effektiva syntesmetoder.

Slutligen är det viktigt att komma ihåg att fotoinducerad syntes inte bara handlar om att ersätta traditionella metoder, utan också om att öppna upp för nya möjligheter och innovationer inom området för heterocykelsyntes. Genom att kombinera fotokatalys med nya reaktionsmekanismer och reagens kan forskare designa nya syntesvägar för att skapa ännu mer komplexa och funktionellt rika heterocykliska föreningar.

Hur kan fotodriven dearomatisering via energitransfer ge nya syntetiska möjligheter för heteroarenes?

När Dexter EnT-processen sker med en aromatisk molekyl, kan denna molekyl exciteras till ett högre energitillstånd, vilket resulterar i en ökning av energin med flera tiotals kcal mol⁻¹. En viktig aspekt i dessa reaktioner är att den fotodrivna dearomatiseringen via energitransfer bör vara både termodynamiskt fördelaktig (ΔG° es < 0) och kinetiskt genomförbar (låg ΔG≠ es). Därmed ger dessa processer en kraftfull metod för att framställa dearomatiserade produkter med hög energi, vilket har stor betydelse för utvecklingen av nya kemiska synteser.

Som ett exempel på en sådan fotodriven reaktion kan man titta på intramolekylär dearomativ [2+2]-cykloaddition av indoler med alken. Här aktiveras indolringen genom energiöverföring till dess trippla tillstånd, vilket gör att reaktionen kan ske mycket snabbt och med en låg energibarriär. Efter att den trippla biradikala intermediatet har genomgått spinövergång till ett öppet skal singlet-tillstånd, sker en snabb rekombination av de två radikalerna och bildar den högt spända tetracykliska spiroindolinen. Det är också intressant att notera att denna reaktion sker med en Gibbs fri energi på 11.0 kcal mol⁻¹ högre än den ursprungliga indolsubstratet, vilket visar på fördelarna med denna fotodrivna dearomatisering.

En vidare utveckling av denna reaktion är att den kan genomföras även under solens ljus eller med synligt ljus, där användningen av olika fotosensibilisatorer har visat sig vara mycket effektiv för att reglera reaktionens selektivitet och utbyte. Till exempel rapporterade Oderinde och medarbetare en synligt ljusdriven intramolekylär [2+2]-cykloaddition av indoler, benzo- furaner och benzothiofen med en olefin fäst vid aromatens C2- eller C3-position. Denna metod möjliggör en hög grad av regi- och stereoselektivitet.

I andra studier har även inter- och intramolekylära dearomativa [2+2]-cykloadditioner undersökts med hjälp av en mängd olika alkena och alkyn. Genom att byta ut de vanliga fotokatalysatorerna mot sådana som är mer tillgängliga och stabila vid rumstemperatur, som exempelvis ACR-IMAC, har dessa reaktioner visat sig vara allsidiga och användbara i utvecklingen av komplexa polycykliska strukturer.

För att ytterligare förstå dessa reaktioners mekanismer har både teoretiska beräkningar, såsom DFT (density functional theory), samt experimentella metoder som Stern–Volmer-plottar och kvenching-experiment med triplet-quenchers använts. Dessa tekniker har gett viktiga insikter i de termodynamiska och kinetiska aspekterna av fotodriven dearomatisering, och gör det möjligt att förutsäga och optimera reaktioner för specifika syntetiska mål.

Endtext

Hur fotoinducerade synteser möjliggör funktionalisering av heteroarener och tillhörande föreningar

Under de senaste åren har fotoinducerade reaktioner, särskilt de som använder fotoredox-katalysatorer, blivit en viktig metod för syntes och funktionalisering av komplexa molekyler. Dessa tekniker tillåter skapandet av nya bindningar med hjälp av ljusenergi, vilket gör reaktionerna mer effektiva och selektiva. Genom att använda fotoinducerade metoder har forskare kunnat utveckla en mängd olika syntetiska vägar för att funktionalisera heteroarener och relaterade föreningar, vilket gör dessa metoder attraktiva för syntes inom läkemedelsindustrin, materialvetenskapen och organiska kemiska processer.

Ett exempel på framgångsrik användning av fotoredox-katalysatorer i denna typ av syntes presenterades av Zi-gruppen 2023. I deras arbete använde de bismuth (Bi) kvantprickar (QD) som fotokatalysator för att direkt syntetisera arylheteroaryl-föreningar från aryl diazoniumsalter och tiophener. Denna metod erbjöd en effektiv och relativt enkel väg till produkterna, där upp till 71% av den önskade produkten erhölls under milda förhållanden vid rumstemperatur på endast två timmar. Studien visade också att reaktionen genomgick en radikalmekanism, som bekräftades genom radikalfångningsexperiment, vilket gav ytterligare insikter i mekanismen för denna typ av fotoinducerade reaktioner.

Ett annat framsteg gjordes av Itoh-gruppen 2017, som utvecklade en fotoxiderande C–H kopplingsreaktion för α-heteroarylering av karbonylföreningar. Deras metod använde jod (I2) som katalysator och genererade α-heteroarylerade karbonylföreningar med upp till 83% utbyte. Fördelarna med denna metod inkluderar milda reaktionsförhållanden och användning av billig och riklig jod som katalysator. Reaktionsmekanismen involverade fotokatalytisk aktivering av jod, vilket genererade radikaler som möjliggjorde bildandet av nya bindningar mellan thiophener och 1,3-dikarbonylföreningar.

I sin tur har Qin-gruppen 2018 utvecklat en fotokatalytisk alkyladditionsreaktion av heteroaromatiska föreningar och alkylsulfinamider under påverkan av blå LED-ljus. Denna metod visade sig vara mycket effektiv, vilket resulterade i produkter med utbyten på upp till 95% och visade potential för att genomföra reaktionen i större skala. Mekanismen för denna reaktion innebar bildandet av alkylradikaler som adderades till (hetero)arene-föreningarna, vilket ledde till bildandet av de önskade produkterna.

Vidare har användningen av thianthreniumsalter som katalytiska föreningar blivit ett intressant forskningsområde för utvecklingen av nya metoder för funktionalisering av aromatiska föreningar. I ett arbete från 2019 utforskade Ritter och medarbetare användningen av arylthianthreniumsalter i fotoredox-katalyserade reaktioner för att syntetisera fenoler och aryletrar. Deras metod visade sig vara effektiv för att skapa aryl–O-bindningar i närvaro av vatten eller alkohol, vilket möjliggjorde selektiv funktionalisering av komplexa molekyler. Vidare utvecklade samma grupp en metod för att koppla samman arylthianthreniumsalter med N-nukleofiler, vilket gav ett nytt sätt att syntetisera aromatiska aminer.

Genom att utnyttja fotoinducerade reaktioner med fotoredox-katalysatorer kan forskare inte bara skapa nya bindningar, utan också kontrollera selektiviteten och effektiviteten i syntesen av en mängd olika molekyler. Detta öppnar upp för nya möjligheter inom syntes av läkemedelsmolekyler, funktionella material och andra komplexa föreningar. Med fortsatt forskning och utveckling förväntas dessa metoder få en ännu större betydelse för den kemiska industrin i framtiden.

Hur kan fotoredoxkatalys bidra till syntesen av komplexa molekyler och heterocykliska föreningar?

En annan intressant tillämpning är intramolekylär hydroarylering av olefiniska grupper i N-arylacrylamider. Det har traditionellt varit en strategi för att syntetisera indolderivat, men processen som involverar proton- och elektronöverföring (PCET) har sällan utforskats. Enligt Ji och Huang et al. har denna metod för intramolekylär hydroarylering visat sig vara effektiv när den genomförs med synligt ljus som medel. Reaktionen sker genom en PCET-strategi där TfOH fungerar som protonkälla och LiBr som elektronmediator, vilket är avgörande för framgången. Reaktionen tolererar ett brett spektrum av substrat, inklusive de som är bundna till läkemedelsmolekyler.

En vidareutveckling av denna metod presenterades av Qu och Kang 2023, där en metallfri intramolekylär hydroarylering av N-arylacrylamider genomfördes för att erhålla oxindoler. Denna process utnyttjade en Lewis-syra som aktiveringsfaktor och fotokatalysatorer av organisk natur för att genomföra reaktionen utan att kräva övergångsmetallkatalysatorer eller halogenhaltiga reagenser, vilket gör den både effektiv och miljövänlig.

Förutom de redan nämnda metoderna har fotoredoxkatalys också gjort det möjligt att syntetisera en mängd olika heterocykliska föreningar, inklusive oxazoler, thiazoler och imidazoler, genom enzyminspirerade mekanismer. En särskilt anmärkningsvärd utveckling på detta område är den enantioselektiva radikalkatalys som beskrivits av Nagib-gruppen, där kopparkomplex kombineras med fotokatalys för att selektivt generera β-aminoalkoholer från oxazoliner. Reaktionen använder en energioöverföring (EnT)-väg för att bilda en kopparbunden imidatradikal, som sedan genomgår en selektiv HAT (hydrogen atom transfer) process. Detta tillvägagångssätt gör det möjligt att erhålla produkter med hög enantiomerisk renhet, vilket är avgörande för tillverkning av läkemedel och andra bioaktiva molekyler.

För att ytterligare förbättra syntesen av heterocykliska föreningar har en rad metoder utvecklats för att integrera fotoredoxkatalys med andra katalytiska cykler. Ett exempel på detta är den så kallade aza-Heck-cykleringen, som kombinerar fotoredox, elektronöverföring och kobolt-katalys för att syntetisera vinyloxazoler och oxazoliner. Denna metod gör det möjligt att effektivt kontrollera flera katalytiska processer samtidigt, vilket ökar reaktionens effektivitet och selektivitet.