Hur läkemedelsomläggning kan förändra behandlingen av neurodegenerativa sjukdomar

Neurodegenerativa sjukdomar, såsom Alzheimer, Parkinson och Huntingtons sjukdom, utgör en av de största utmaningarna för både medicinsk forskning och samhällsmedicin. Behandlingarna för dessa sjukdomar har historiskt sett varit begränsade och i många fall otillräckliga, vilket gör det angeläget att finna nya och effektiva sätt att hantera dessa tillstånd. En lovande väg framåt kan vara läkemedelsomläggning, en process där redan godkända läkemedel prövas för att behandla andra sjukdomar än de de ursprungligen utvecklades för.

I takt med att forskningen kring neurodegenerativa sjukdomar framskrider, ökar också förståelsen för de biologiska mekanismerna bakom sjukdomarna. Denna förståelse kan hjälpa till att identifiera läkemedel som redan finns på marknaden och som kan ha en terapeutisk effekt vid neurodegenerativa tillstånd. Ett exempel på detta är diabetesmedlet liraglutid, som i djurförsök visat sig bromsa de degenerativa processerna i hjärnan vid Alzheimers sjukdom. På liknande sätt har läkemedel som tetrabenazin och doksicyklin testats för att behandla symptom vid Huntington’s sjukdom och Parkinsons sjukdom.

Följande studier har undersökt effekterna av läkemedelsomläggning på neurodegenerativa sjukdomar och visat på en potentiell framgång: McClean et al. (2011) visade att liraglutid kan förhindra neurodegeneration i Alzheimersmodeller, medan Meco et al. (2014) fann att zileuton hade positiva effekter på minnesfunktion och reverserade amyloid- och tauansamlingar i möss med Alzheimers sjukdom. Andra forskare, som Pushpakom et al. (2019), påpekar att läkemedelsomläggning inte bara är en metod för att snabbt identifiera potentiella behandlingar utan också kan ge nya insikter om de mekanismer som ligger bakom sjukdomarna.

En annan viktig aspekt är användningen av maskininlärning och artificiell intelligens i läkemedelsomläggning. Maskininlärning kan användas för att analysera stora mängder data och identifiera mönster som människor annars skulle kunna missa. Detta gör det möjligt att snabbare och mer effektivt hitta de mest lovande läkemedelskandidaterna. Exempelvis visade Tanoli et al. (2021) i sin studie hur artificiell intelligens och maskininlärning kan användas för att upptäcka läkemedel som kan omdirigeras för behandling av neurodegenerativa sjukdomar.

Förutom läkemedelsomläggning, är också förståelsen för de molekylära mekanismer som styr neurodegenerativa sjukdomar av central betydelse. Forskare har identifierat en rad biologiska faktorer som bidrar till sjukdomsutvecklingen, såsom mitokondriell dysfunktion, inflammation och proteinaggregat som amyloid-β och tau. Att kunna rikta behandlingar mot dessa faktorer skulle kunna ha stor betydelse för att bromsa eller stoppa sjukdomens progression.

Förutom att pröva befintliga läkemedel kan forskning inom läkemedelsomläggning också bidra till en bättre förståelse för sjukdomsprocesser och identifiera nya mål för behandling. Forskare som Mittal et al. (2017) har identifierat β2-adrenoreceptorn som en regulator av α-synuclein-genen, vilket öppnar för nya terapeutiska strategier vid Parkinsons sjukdom. Det är också möjligt att läkemedelsomläggning kan kombineras med andra behandlingar, såsom genbehandlingar eller immunterapier, för att öka effektiviteten i behandlingen.

För att läkemedelsomläggning ska bli en framgångsrik strategi för neurodegenerativa sjukdomar, krävs det samarbete mellan olika discipliner: farmakologi, neurovetenskap, maskininlärning och klinisk medicin. Genom att kombinera traditionell forskning med nya teknologier kan vi förbättra våra chanser att hitta effektiva behandlingar för dessa komplexa sjukdomar. Det är också avgörande att säkerställa att nya terapier når rätt patienter och att de får rätt vård, vilket kräver en nära samverkan mellan forskare, läkare och patienter.

I sammanhanget är det också värt att poängtera att det finns ett ökande intresse för polyfarmakologi, där läkemedel utvecklas för att påverka flera biologiska mål samtidigt. Detta kan vara särskilt relevant för neurodegenerativa sjukdomar, där flera mekanismer är inblandade i sjukdomsutvecklingen. Genom att utveckla läkemedel som kan agera på flera fronter, kan det vara möjligt att skapa mer effektiva behandlingar för dessa sjukdomar, som ofta kännetecknas av komplexa och mångfacetterade patofysiologiska processer.

Hur kan cancerläkemedel användas mot antibiotikaresistenta bakterier?

Cancerläkemedel har nyligen uppmärksammats som potentiella medel för att behandla antibiotikaresistenta bakterieinfektioner. I flera studier har man funnit att dessa läkemedel, som ursprungligen är utvecklade för att bekämpa tumörer, kan ha effektiva antibakteriella egenskaper. Kombinationen av mitomycin C med tobramycin och ciprofloxacin har till exempel visat sig öka aktiviteten mot multiresistenta kliniska isolat av bakterier som Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae och Escherichia coli i laboratorieförhållanden (Domalaon et al. 2019; Wu et al. 2020). Dessutom har mitomycin C visat synergistiska effekter när det kombinerades med lysogena bakteriofager, vilket särskilt har varit effektivt mot imipenem-resistenta och persisterande K. pneumoniae-stammar (Pacios et al. 2021).

Mitomycin C är en kemoterapeutisk agent som binder till DNA och hämmar dess syntes, vilket gör den effektiv mot bakterier genom att störa deras DNA-replikation. Detta är en mekanism som liknar hur det används för att bekämpa cancer. Dess synergistiska effekter med andra antibiotika och bakteriofager tyder på att det kan vara en lovande kandidat för att behandla infektioner orsakade av resistenta bakterier. Denna typ av strategi – att kombinera cancerläkemedel med konventionella antibiotika eller bakteriofager – kan bli avgörande för att hantera infektioner som är svåra att behandla med traditionella metoder.

Mitotane, ett godkänt antineoplastiskt läkemedel, har också visat sig effektivt i kombination med polymyxin B mot polymyxin B-resistenta stammar av A. baumannii och P. aeruginosa (Tran et al. 2018a). Genom att öka polymyxin B:s aktivitet i både laboratorieförsök och djurmodeller av brännskadeinfektioner, indikerar detta att cancerläkemedel kan spela en roll i att förstärka effekten av redan etablerade antibiotika.

Även gallium-nitrat har i vissa studier visat sig effektivt genom att förbättra effekten av vancomycin mot meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA). Genom att minska bildandet av biofilmer och inducera produktionen av reaktiva syrearter, visar gallium-nitrat stor potential som en adjuvant i behandlingen av resistenta bakterieinfektioner (Mohammad Hanifeh et al. 2024).

Flera selektiva östrogenreceptormodulatorer (SERM) har också visat antibakteriella egenskaper. Tamoxifen metaboliter, till exempel, har visat aktivitet mot meticillinresistenta S. epidermidis och Enterococcus faecalis genom att ge ett MIC-värde mellan 1 och 2 mg/L (Miró-Canturri et al. 2021c). Toremifen, en annan SERM, har visat antibakteriell och antibiofilmaktivitet mot Streptococcus mutans och P. gingivalis, vilket förklaras genom ökad membranpermeabilisering och därmed skador på bakteriella membran (Gerits et al. 2017).

Dessa resultat belyser hur cancerläkemedel, som ursprungligen inte var avsedda för behandling av infektioner, kan spela en betydande roll i kampen mot antibiotikaresistens. Genom att återanvända dessa läkemedel för att bekämpa bakterier kan vi öppna nya vägar för att behandla infektioner som annars skulle vara svåra eller omöjliga att behandla med traditionella antibiotika.

Slutligen måste det beaktas att de potentiella biverkningarna av cancerläkemedel vid användning mot bakterieinfektioner kräver noggrant övervägande. Forskning måste fortsätta för att säkerställa att dessa läkemedel kan användas på ett säkert och effektivt sätt för att behandla infektioner, särskilt i ljuset av deras primära användning för cancerbehandling.

Hur amyloider påverkar sjukdomsutveckling och läkemedelsbehandling

Amyloidbildning är en process som kan påverkas av flera faktorer, inklusive förändringar i cellens signaleringsvägar och andra regulatoriska mekanismer. För att bilda amyloider måste proteiner genomgå en konformationsändring, ofta från ett strukturerat till ett oordnat tillstånd, eller stabiliseras i ett redan oordnat tillstånd. Denna process är inte isolerad, utan beror på en mängd metaboliska förändringar i kroppen. När proteinerna väl har bildat lösbara aggregat, kan dessa vidare utvecklas till olösliga amyloidstrukturer, vilket gör dem ännu mer skadliga för kroppens funktioner.

Ett intressant exempel är α-fetoprotein (AFP), ett protein som är associerat med flera patologier, inklusive cancer. AFP, som är strukturellt likt mänskligt serumalbumin (HSA), binder till olika metaboliter, men med lägre affinitet än HSA. När AFP inte binder ligander omvandlas det till ett så kallat "molten globule"-tillstånd, vilket leder till immunosuppressiva effekter. Höga nivåer av AFP har visat sig vara kopplade till förekomsten av akut-fas serum amyloid A, vilket är en marker för testikelcancer. Det intressanta här är att även om AFP inte direkt bildar amyloider, verkar det vara en del av ett nätverk av proteiner som kan bilda amyloider, vilket i sin tur påverkar sjukdomsförloppet.

IDPs, såsom AFP och p53, har förmågan att interagera med många olika partners samtidigt, vilket gör deras biologiska funktioner mångsidiga och flexibla. Dessa proteiner binder till sina ligander genom att genomgå inducerad veckning av korta oordnade sekvenser eller domäner, men behåller ofta en viss grad av oordning. Detta fenomen gör att IDPs kan delta i multipla interaktioner och därmed vara involverade i flera olika biologiska processer samtidigt, vilket inte är möjligt för strukturerade proteiner.

En annan aspekt som har blivit allt mer uppmärksammad inom läkemedelsforskning är polyfarmakologi, det vill säga förmågan hos ett läkemedel att påverka flera biologiska mål samtidigt. Många läkemedel har bieffekter, och dessa kan bero på att läkemedelsmolekyler binder till olika proteiner inom flera metaboliska eller signalvägar. Polyfarmakologi handlar om att förstå och nyttja denna förmåga hos läkemedel för att behandla sjukdomar på ett mer effektivt sätt, samtidigt som bieffekterna minimeras.

Forskning har också visat att IDPs spelar en avgörande roll för läkemedelsutveckling, särskilt när det gäller att identifiera nya, ännu inte upptäckta läkemedelsmål. Dessa proteiner är ofta de mest promiscuösa när det gäller att binda till olika ligander, vilket gör dem till potentiella mål för utveckling av läkemedel som kan verka på flera platser i kroppen samtidigt. Denna egenskap gör att IDPs, trots att de ofta inte är strukturellt stabila, är viktiga för att förstå mekanismerna bakom sjukdomar och för att utveckla framtida läkemedel.

För att verkligen förstå de biologiska och terapeutiska implikationerna av IDPs och amyloider är det viktigt att ha en djupare förståelse för de molekylära processerna bakom deras funktion och de förändringar som leder till sjukdom. Det handlar inte bara om att studera proteiner i isolering, utan om att förstå hur dessa proteiner samverkar inom större nätverk av cellulära signalvägar och hur dessa interaktioner kan påverkas av externa faktorer som läkemedel eller sjukdomsframkallande mutationer.