Hur kan fotoredoxkatalyserad asymmetrisk funktionalisering av azaarener användas för att konstruera chiralitet i läkemedelsrelaterade molekyler?

Den fotoredoxkatalyserade asymmetriska funktionaliseringen av azaarener har revolutionerat syntesen av chiralitetscentrum i ett flertal läkemedelsrelaterade molekyler. Specifikt har metoder som kombinerar fotoredox- och katalytiska teknologier lett till utveckling av en bred uppsättning effektiva syntesvägar för att konstruera olika stereocentraler, vilket är av stor betydelse inom läkemedelsdesign och molekylär kemi. En viktig framgång inom detta område är användningen av bifunktionella chirala fotosensitiserare, särskilt de som innehåller polycykliska aromatiska kolväten (PAH), vilket har möjliggjort syntes av läkemedelsrelevanta BCH-derivat med exceptionellt höga utbyten och enantioselektivitet.

Det mest framstående är den fotoredoxkatalyserade reaktionen som möjliggör bildandet av både kvaternära och tertiära stereocentraler. Förutom den traditionella användningen av vinylazaarener, som pyridiner och quinoliner, har denna teknik visat sig vara mycket flexibel och kompatibel även med mer utmanande strukturer. Det innebär att molekyler med två angränsande tertiära stereocentraler kan konstrueras, vilket gör denna metod till ett viktigt verktyg för skapandet av komplexa molekylstrukturer med hög stereoselektivitet.

En ytterligare betydande utveckling inträffade 2018, då MacMillan och hans kollegor introducerade en innovativ strategi som använder en "spin-center shift" (SCS) mekanism, vilket möjliggör syntesen av β-chirala azaarenederivat genom användning av en liten molekylär katalysator. Metoden gav exceptionella resultat i form av både hög enantioselektivitet (upp till 99%) och utbyte (upp till 93%), och den specifika selektiviteten på 4-positionen hos pyridiner och quinoliner gör denna metod till ett kraftfullt komplement till traditionella CHB-katalytiska metoder.

I senare studier, som den som publicerades 2022 av Jiang och hans medarbetare, demonstrerades ytterligare framsteg med utvecklingen av en enantioselektiv radikal konjugataddition. Detta tillvägagångssätt, som använder synkron fotoredox- och CHB-katalys, visade sig effektivt för syntesen av β-tertiära stereocentraler i ett brett spektrum av azaarener, där resultatet var imponerande, med utbyten på upp till 97% och enantioselektivitet på över 99%.

Vidare blev 2024 ett år av nya innovationer när Jiang och hans kollegor presenterade en radikal kopplings- och enantioselektiv protoneringsstrategi som visade sig vara mycket framgångsrik för syntesen av β-stereocenterade azaarener. Genom att använda en duellkatalytisk metod lyckades de skapa en mångfald av chirala pyridiner och quinoliner, där varje syntes steg var robust och effektiv. En särskild prestation var införandet av en komersiellt tillgänglig Fasudil-analog, som ledde till produktion av chirala pyridiner med mycket goda utbyten och enantioselektivitet.

Det är också viktigt att notera den framväxande användningen av dual-katalytiska system, som har lett till nya strategier för att selektivt konstruera γ-stereocentraler, vilket ger ett annat värdefullt verktyg för kemister som arbetar med läkemedelsdesign. Dessa system, som ofta inkluderar en kombination av fotoredox- och vätebindningskatalysatorer, har visat sig vara exceptionellt användbara för att skapa stereocentraler i pyridiner och andra azamolekyler.

För att ytterligare bygga på dessa framsteg, skulle läsaren kunna utforska olika syntetiska tillvägagångssätt för konstruktion av stereocentraler i ännu mer komplexa strukturer, inklusive de som innehåller flera funktionella grupper eller där stereoselektiviteten är avgörande för molekylens biologiska aktivitet. Det skulle vara värdefullt att förstå de kemiska mekanismer bakom fotoredoxkatalysen och hur de olika katalysatorerna samverkar för att påverka stereoselektiviteten. Vidare bör den biologiska relevansen av de skapade chirala azaarenederivaten inte underskattas, eftersom de potentiellt kan användas för att utveckla nya läkemedel för behandling av en rad sjukdomar. Den ökade förståelsen för hur olika katalytiska system kan tillämpas för att styra asymmetrisk funktionalisering är nyckeln till att fortsätta utveckla denna spännande gren av kemin.

Hur synliga ljus och radikalprocesser öppnar nya vägar för funktionalisering av pyridiner

De senaste åren har utvecklingen av fotokatalytiska reaktioner genom radikalmedierade transformationer och elektronöverföringsprocesser blivit ett av de mest dynamiska områdena inom organisk kemi. Dessa teknologier, som utnyttjar synligt ljus och radikalreaktioner, ger nya sätt att selektivt modifiera heteroaromatiska föreningar, särskilt pyridiner. En av de mest lovande metoderna är den trifluorometylativa pyridylationen av alkener via en radikaladdition, där syftet är att uppnå selektiv funktionalisering av pyridiner på ett effektivt sätt.

Under en serie experimenter, som involverar fotokatalys och radikalmedierade mekanismer, har det visat sig att radikaladditioner till N-alkoxypyridiniumsalter kan genomföras med hög regiovaliditet, vilket innebär att man kan styra var radikalen adderar till pyridinkärnan. Detta är en viktig förbättring eftersom sekundära alkylradikaler ofta endast visar måttlig selektivitet mellan olika positionsalternativ på pyridinkärnan. För att hantera denna utmaning utvecklades en strategi för fjärrstyrd ortho-migration av pyridylgrupper, vilket möjliggör C2-selektiv fluoralkylering av pyridinringar.

Denna metod bygger på användningen av en synligt ljuskatalyserad reaktion, där Langlois reagens ger upphov till CF3-radikaler, vilka adderar till alkener och genomgår en intramolekylär ortho-migration. Resultatet är C2-fluoroalkylerade heteroarener. Fördelarna med denna teknik sträcker sig bortom enbart regioselektivitet. Den öppnar också upp för syntes av komplexa fluoroalkylheteroarener som har potential att bli användbara i olika farmaceutiska och materialvetenskapliga tillämpningar.

En annan central innovation inom detta område är användningen av N-alkenoxypyridiniumsalter för fotokatalytisk karbopyridylation av alkener. Här kombineras elektrondonatorer med pyridiniumsalter för att skapa elektrofila α-karbonylradikaler, som snabbt fångas upp av alkener. Reaktionsmekanismen involverar en katalytisk cykel där reduktion av salterna genom fotokatalys genererar radikaler, vilket leder till bildandet av γ-pyridylketoner. Denna metod möjliggör skapandet av värdefulla byggblock i organisk syntes och öppnar upp nya möjligheter för funktionalisering av heterocykliska strukturer.

Vidare har en ny metod för pyridylation av C–H-bindningar utvecklats, som använder alkaner och exciterade triplet-antrakinon som en väteatomöverföringskatalysator. Denna strategi för att selektivt funktionalisera C–H-bindningar i pyridinringar utan behov av externa oxiderande medel eller metaller har visat sig vara både effektiv och selektiv. Den höga selektiviteten hos denna metod gör det möjligt att funktionalisera alkylgrupper med mycket god regioselektivitet och ger en användbar väg för att syntetisera komplexa pyridinbaserade föreningar.

En ytterligare viktig innovation är utvecklingen av en metod för deoxygenering och desulfurisering av pyridylation, som använder en frustrerad Lewis-par-teknik (FLP). Denna metod, som inte kräver fotokatalys, bildar alkylradikaler genom en enkel elektronöverföring, vilket gör det möjligt att effektivt bryta starka C–OH- och C–SH-bindningar. Tekniken ger hög selektivitet och kan tillämpas på ett brett spektrum av alkoholer och tioler, vilket gör det till ett användbart verktyg för syntes av läkemedelsrelaterade molekyler.

Förutom dessa specifika metoder och deras tillämpningar i syntes, är det viktigt att förstå den allmänna betydelsen av fotokatalytiska och radikalmedierade reaktioner i modern organisk kemi. Dessa teknologier erbjuder inte bara nya sätt att skapa komplexa molekyler, utan de bidrar också till att utveckla hållbara och effektiva syntesvägar. Den ökande användningen av synligt ljus i kombination med radikalreaktioner markerar ett paradigmskifte mot mer miljövänliga och resurseffektiva kemiska processer.

Hur fotokatalys baserade metoder möjliggör arylation av heteroarener

Xiao et al. utvecklade en fotokatalytisk teknik för arylation av N-heteroarener med användning av [Ru(bpy)3Cl2]·6H2O som fotokatalysator. Genom att använda aryldiazoniumsalter lyckades de aryluera olika pyridinhydroklorider i vattenlösningar och fick fram föreningen 5c. Intressant nog aryluerades också koffein under dessa fotokatalytiska förhållanden, även om det krävdes en lösning bestående av 88 % vattenhaltig formsyra som lösningsmedel för att uppnå förening 5e i 42–84 % utbyte. Denna metod visade goda till måttliga utbyten när den tillämpades på andra heterocykliska föreningar såsom kinolin, akridin, ftalazin, pyridin och pyrazin.

En annan intressant aspekt av fotokatalytisk arylation är användningen av arylhalider som precursorn för arylradikaler. Arylhalider är bland de mest tillgängliga och kostnadseffektiva för att generera arylradikaler. Trots deras fördelar begränsas deras användbarhet av de extrema redoxpotentialerna och de begränsningar som fotokatalysatorernas exalterade tillstånd och tillgänglig synlig ljusenergi innebär. König’s grupp visade 2014 hur arylradikaler kunde genereras från arylbromider och -klorider med hjälp av perylen-dimid (PDI) fotokatalysatorer. Under synligt ljus exciterades PDI och reducerades av trietylamin för att bilda en stabil radikal-anjon PDI–. Denna radikal-anjon kunde absorbera ett andra foton och omvandlas till en kraftfull reducerande agent, PDI–*, vilket möjliggjorde reduktion av aryljodider, bromider och klorider, särskilt de med elektronavlägsnande substituenter som acetyl, formyl, cyano, ester och trifluorometylgrupper.

Arylthianthreniumsyrasalter, som en annan typ av radikalprecursor, har också blivit föremål för ökande intresse på senare tid. Dessa salter har visat sig vara mycket användbara inom både metallkatalyserade och fotoredoxkatalyserade reaktioner. Deras mångsidighet gör dem till viktiga komponenter i avancerad molekylärsyntes. Ritter och hans medarbetare publicerade 2021 en studie om sen-stadie heteroarylation av arylthianthreniumsyrasalter med en α-amino alkylradikal som katalysator. Denna metod, som avviker från traditionella halogenatomöverföringstekniker (XAT), gör det möjligt att effektivt syntetisera en mångfald av biaryler med heteroarenmotiver.

För att sammanfatta är fotokatalytiska metoder för arylation av heteroarener lovande på många sätt. De gör det möjligt att utföra reaktioner under milda förhållanden, med god selektivitet och bred funktionell grupptolerans. Genom att utveckla nya fotokatalysatorer och reaktionssystem har forskare lyckats övervinna många av de tidigare hinder som förknippades med användningen av arylradikalprecursorer. Den pågående utvecklingen av dessa tekniker kommer förmodligen att leda till ännu effektivare och mer selektiva metoder för att skapa komplexa organiska molekyler.

Det är viktigt att notera att framgången i dessa reaktioner ofta är beroende av val av fotokatalysator, lösningsmedel och ljusenergi, samt val av radikalprecursor. Att förstå dessa faktorer är avgörande för att kunna tillämpa dessa metoder på en bredare syntes av nya material och läkemedel. Effektiviteten och selektiviteten kan också påverkas av de elektroniska egenskaperna hos de heteroaromatiska föreningarna som används, vilket gör det nödvändigt att noggrant välja rätt substrat och reaktionsbetingelser.

Hur kan sulfonamidyl- och amidylradikaler användas för att syntetisera pyrrolderivat?

Inom den moderna organiska syntesen har radikalinducerade kaskadreaktioner fått allt större uppmärksamhet för deras förmåga att generera komplexa molekyler med hög selektivitet och effektivitet. Specifikt har sulfonamidyl- och amidylradikaler, vilka genereras genom klyvning av N-H-bindningar, visat sig vara användbara i syntesen av pyrrolrelaterade strukturer. Dessa reaktioner sker ofta under milda betingelser, som fotoredox- eller PCET-processer (proton-kopplad elektronöverföring), vilket gör dem attraktiva för både akademisk forskning och industriell tillämpning.

En av de mest framstående metoderna för att generera sulfonamidylradikaler är genom klyvning av N–H-bindningar, som kan induceras med hjälp av en thiol som en HAT-katalysator (hydrogenatomtransfer). Genom att använda en chiralt fosfatbas, kunde forskare även utföra den asymmetriska versionen av denna reaktion, vilket öppnade dörren för syntes av stereoselektivt substituerade föreningar. Denna metod har också använts för att skapa en mängd olika sulfonamidylradikaler via nedbrytning av N-halogenbindningar under synligt ljusdrivna fotoredoxförhållanden.

Ett exempel på en sådan framsteg är arbetet av Qu och Zhang, som 2021 rapporterade en hydroaminering och karboaminering av alken med hjälp av en mangan-katalyserad N-F-bindningsaktivering. I denna reaktion fungerade en enkel manganförening (Mn2(CO)10) som en precatalysator och användes tillsammans med ett billigt silan, som agerade både väteatom-donator och fluoratom-acceptor. Resultaten visade att denna metod var effektiv för ett brett spektrum av substrat, inklusive en stor variation av alifatisk sulfonamid.

Amidylradikaler, som genereras genom N-H-bindningsklyvning, har också visat sig vara användbara för att syntetisera pyrrolderivat. Molandergruppen beskriver exempelvis en diastereoselektiv amidoarylering av omättade olefiner, där amider, karbamat och urea också kan användas som substrat. Genom en kombination av PCET-processer och Ni-katalyserad tvärbindning sker en radikalintermediat som möjliggör vidare reaktioner till pyrrolidoner. Likaså har gruppen runt Hong 2020 rapporterat en energitransferinducerad [3+2]-cykloaddition av pyridiniumylider som leder till pyrrolinoner med hög effektivitet och diastereoselektivitet.

Ytterligare utvecklingar har inkluderat metoder för att använda amidylradikaler för att skapa N-heterocykliska alkaloider. Dessa metoder är baserade på den radikalinducerade kaskadreaktionen och har visat sig vara användbara för att skapa en mängd olika komplexa molekyler med potentiell farmaceutisk aktivitet.

Nyare framsteg har också visat på användningen av syre- och svavelradikaler i kaskadreaktioner för syntes av pyrroler. Han och kollegor introducerade nyligen en sekventiell katalytisk annuleringsreaktion av alkyntethererade ketoximer och etynylbenziodoxoloner, där både Cu-katalysator och Ir-fotokatalysator användes för att skapa 3H-pyrrol-3-oner och klorerade furo[3,2-b]pyrroler. Denna reaktion, som involverar syreatomöverföring via radikaler, illustrerar hur syre- och svavelradikaler kan användas för att effektivt bygga upp pyrrolringstrukturer.

Förutom de nämnda teknikerna finns det ett stort antal fotoredox-katalyserade metoder som nu används för att syntetisera trisubstituerade pyrroler och andra pyrrolderivat. I dessa reaktioner kan man genom radikalbaserade mekanismer skapa komplexa molekylstrukturer från relativt enkla föreningar som arylazider eller 2H-aziriner. Dessa metoder ger möjlighet att genomföra reaktioner under milda betingelser utan behov av tunga oxidationsmedel eller andra aggressiva reaktanter.

För att verkligen förstå potentialen hos dessa radikalmedierade kaskadreaktioner är det viktigt att inte bara fokusera på de specifika mekanismerna, utan också på den breda användbarheten och selektiviteten hos dessa metoder. Användningen av milda, fotoredoxbaserade katalysatorer gör det möjligt att utföra reaktioner under kontrollerade förhållanden och med hög funktionell grupptolerans. Detta gör teknikerna till ett kraftfullt verktyg för att syntetisera komplexa molekyler, vilket kan ha betydelse både för grundläggande kemi och för mer tillämpade områden som läkemedelsutveckling.