Hur fotogenererade ketener används för att skapa chirala heterocykliska föreningar: En översikt av moderna syntetiska metoder

I tidigare forskning identifierades ketener som effektiva C2-syntoner för [n+2] cyklisering genom addition via deras C=C-bindningar. 2019 använde Lu och medarbetare vinylcyklopropaner som prekursorer för dipoler som innehåller palladium, för att genomföra en ny kaskadreaktion som innefattar en fotoinducerad Wolff-omarrangemang och Pd-katalyserad [3+2] cyklisering. Överraskande observerades selektiv O-allylalkylering i stället för den förväntade C-allylalkyleringen, vilket ledde till en serie högfunktionaliserade tetrahydrofuranker snarare än de förväntade cyklopentanonerna.

Fyra år senare valde samma grupp cyano- och estersubstituerade vinylcyklopropaner som Pd-innehållande 1,3-dipolprekursorer för att genomföra en asymmetrisk variant. Efter att ha screenat en rad olika ligander fann de att när den chirala H-bindande liganden användes, kunde de önskade tetrahydrofurankomponenterna erhållas med hög diastereoselektivitet och enantioselektivitet. Denna stereokontrollmekanism baserades på att den amidgrupp i den chirala liganden genom remote H-bindningar interagerade med substraten, vilket styrde den höga stereoselektiviteten i denna transformation.

Dessa anmärkningsvärda framsteg bevisade att Pd-katalyserad asymmetrisk cyklisering med fotogenererade ketener är en effektiv strategi för att bilda komplexa, medelstora chirala heterocykler. Under 2021 utvecklade Lu och medarbetare vidare en trekomponentsreaktion som förenade den fotoinducerade Wolff-omarrangeringen med dipolcyklisering och fragmentering genom multipel Ir/Lewis syra/bas-katalys, vilket ledde till en serie chirala åttamedlemmade laktymer i hög reaktionseffektivitet och selektivitet i ett enda steg.

I denna strategi bildades ketenintermediatet in situ genom foto-Wolff-omarrangeringen av diazoketonen och fångades upp av alkoholer eller tioler för att bilda 2-acylcyklobutanon. Därefter genomgick en asymmetrisk allylalkylering av enolintermediatet, vilket slutligen gav en åttamedlemmad heterocyklisk förening genom fragmentering och protonering av det bildade intermediatet. Denna katalytiska, asymmetriska dipolcyklisering/fragmenteringsstrategi erbjuder en ny väg för syntesen av medelstora chirala heterocykliska föreningar med hjälp av fotogenererade ketener.

Förutom katalyserade övergångsmetaller kan även organokatalys användas för den asymmetriska cykliseringen av fotogenererade ketener. På grund av ketenernas starkt elektronfattiga karaktär är deras α-kolatom elektrofilt och kan reagera med chirala nukleofiler för att producera chirala enolater, vilket leder till efterföljande asymmetrisk cyklisering. Valet av chirala nukleofila katalysatorer är avgörande för denna typ av reaktion.

Den första forskningen om asymmetrisk organokatalyserad cyklisering av fotogenererade ketener genomfördes redan 2002 av Lectka, som använde den kommersiellt tillgängliga cinchona-alkaloiden BQ som nukleofil katalysator för att uppnå en [2+2] asymmetrisk cyklisering av fotogenererat keten med iminer under milda förhållanden. Detta betraktas som den första användningen av fotogenererade ketener i en asymmetrisk katalytisk cyklisering, även om det inte genomfördes vidare forskning på området.

För att skapa en ny kategori av strukturella enheter i organiska molekyler har fotogenererade ketener visat sig vara användbara intermediärer i många reaktioner, särskilt i samband med både metall- och organokatalys. Dessa reaktioner erbjuder en kraftfull metod för att syntetisera nya chirala föreningar med hög selektivitet, vilket gör dem till en värdefull resurs för att designa nya läkemedel och material.

Det är också viktigt att förstå att de strategier som här beskrivits inte bara handlar om att optimera selektiviteten för att skapa enskilda föreningar. Deras utveckling innebär också en djupare förståelse för hur vi kan kontrollera stereokemiska resultat på molekylär nivå, vilket ger forskarna möjlighet att skapa komplexa och bioaktiva molekyler på ett mer förutsägbart och kontrollerat sätt. Att bemästra dessa tekniker gör det möjligt att skräddarsy molekyler med specifika funktioner, vilket kan vara till stor betydelse för till exempel läkemedelsdesign.

Hur syntetiseras pyrrolidinoner via fotokatalyserade radikalreaktioner?

Det finns även en ökad användning av fotokatalysfria radikalcykliseringar, där synligt ljus direkt driver reaktionerna. Ett exempel på detta är den trekomponentsradikalcyklisering som utfördes av Yu och medarbetare år 2022, där N-allylbromodifluoroacetamider reagerade med terminala alkynar och svaveldioxid för att ge pyrrolidinonderivat. För denna typ av cyklisering krävs ett väl utvalt ljus, där reaktionen främst sker vid våglängder mellan 400 och 405 nm, och inte över 450 nm, eftersom energin inte räcker till för att initiera nedbrytning av Csp3–Br-bindningen.

Vidare har fotokatalytiska radikalreaktioner visat sig vara mycket effektiva i syntesen av pyrroliner och pyrrolinoner genom olika mekanismer. Iminylradikaler, en viktig underklass av kväveradikaler, kan genereras genom klyvning av N–O-bindningar, följt av en hydroimination med olefiner. I detta sammanhang rapporterade Feng och Loh et al. 2018 en metod för att syntetisera 3,4-pyrroliner genom fotokatalys där fac-Ir(ppy)3 användes som katalysator. Deras metod uppnådde höga utbyten och god regioselektivitet, vilket visade på den breda användbarheten hos iminylradikaler i denna typ av syntes.

Zhang-gruppen har också bidragit med en ny metod för intermolekylär radikalcyklisering som involverar oxime estrar och arylisonitriler för att bilda cyclopenta[b]quinoxaliner. Denna metod är särskilt intressant eftersom den integrerar den in situ-genererade nitrilradikalen i cykliseringen. Resultatet blev quinoxalinderivat i goda utbyten och med bred funktionell gruppstolerans. Även användningen av bensyl-oxim-etera visade sig vara effektiv för genereringen av iminylradikaler.

En annan betydande metod för att syntetisera pyrroliner är genom radikalcyklisering av ketoximer, där intermediära iminylradikaler genereras och leder till spiroförbindelser som spiropyrroliner. Detta tillvägagångssätt, som beskrevs av Fu och medarbetare, skedde utan behov av en fotokatalysator och visade på de milda förhållanden under vilka dessa reaktioner kan äga rum. De mekanistiska studierna visade att EDA-komplexet mellan 2,4-dinitrofenyl och en bas fungerade som en synlig ljusfotosensibilisator, vilket initierade en enkel-elektronöverföringsprocess för att bilda iminylradikalen.

Sammanfattningsvis är radikalcykliseringar med synligt ljus en mångsidig och kraftfull metod för att syntetisera kvävebaserade heterocykliska föreningar. De kan tillämpas för att skapa ett brett spektrum av föreningar med olika funktionella grupper och stereokemiska egenskaper. Dessa metoder har stor potential, inte bara inom syntesen av läkemedelsintermediärer, utan även för att utveckla nya reaktioner och material med förbättrade egenskaper.

För den som är intresserad av denna typ av syntes är det viktigt att förstå betydelsen av ljusets våglängd och dess inverkan på reaktionens mekanism, samt hur val av substrat och katalysatorer kan påverka både effektivitet och selektivitet.

Hur fotokatalysatorer möjliggör syntes och funktionalisering av aromatiska föreningar

Den fotoinducerade syntesen av fluorid- och borat-ärener har utvecklats genom en rad innovativa metoder som utnyttjar thianthreniumsalter som medier. Dessa metoder, som innebär användning av blå LED-lampor för att aktivera fotoinducerade kemiska reaktioner, har revolutionerat syntesen och funktionaliseringen av komplexa organiska föreningar.

Liknande metodologiska framsteg gjordes av Shi och medarbetare, som utvecklade en desulfurativ borylering av alkyl-thianthreniumsalter. Detta ledde till framställning av alkylborater under fotoinducerade förhållanden. Reaktionen genomfördes vid rumstemperatur med en Kessil blå LED-lampa (40 W), vilket gav upp till 90 % utbyte av det önskade produkten. En mängd olika alkylgrupper och funktionella grupper som halider, estrar och heterocykliska strukturer kunde användas, vilket visade på den mångsidighet som denna metod erbjuder för syntesen av alkylborater från alkoholer.

I en annan framstegsrik studie utvecklade Molander-gruppen en enkel och effektiv fotoinducerad metod för att syntetisera sulfider från thianthreniumsalter och (hetero)arylthioler. Under påverkan av blått ljus (427 nm) och närvaro av en bas (K2CO3) kunde reaktionen fullföljas med upp till 89 % utbyte på bara några timmar. Denna metod visade sig vara mycket effektiv för att introducera S–C-bindningar mellan olika aromatiska strukturer, vilket öppnar upp nya möjligheter för att modifiera komplexa organiska molekyler.

Guo-gruppen utforskade vidare fotoinducerade reaktioner genom att utveckla en koppar-katalyserad Sonogashira-typreaktion av arylsulfoniumsalter och terminala alkyn. Denna metod gav effektivt upphov till arylalkyner med upp till 86 % utbyte, vilket underlättar alkynilering av läkemedelsmolekyler, en reaktion som är svår att genomföra med traditionella metoder.

En av de mest lovande teknikerna utvecklades av Yu-gruppen, som upptäckte ett nytt sätt att generera arylradikaler genom fotoaktivering av aren genom thianthrenation. Detta tillvägagångssätt möjliggjorde syntesen av kväveinnehållande föreningar med hög avkastning och visade sig vara kompatibelt med en mängd olika substituerade arylthianthreniumsalter och heteroaromater.

Förutom de syntetiska fördelarna med dessa metoder, är det av avgörande betydelse att förstå hur fotokatalys påverkar reaktionsvägarna och den övergripande reaktionens mekanism. Fotoinducerade reaktioner tenderar att öppna nya reaktionskanaler som inte är möjliga med traditionell termisk katalys, och detta kan leda till snabbare, mer selektiva reaktioner. De använde sig av så kallade EDA-komplex (elektron-donator-acceptor), där elektronöverföring induceras av ljus, vilket genererar radikaler och möjliggör vidare reaktioner. För att förstå den fulla potentialen hos dessa metoder, är det viktigt att inte bara fokusera på de slutliga produkterna utan också på de reaktionsförhållanden och mekanismer som gör dessa processer möjliga.

Hur kan fotoinducerad syntes och funktionalisering av sammansatta tiophener förändra reaktionsmetoder inom organisk kemi?

Den senaste utvecklingen inom fotoinducerad syntes och funktionalisering av sammansatta tiophener de senaste tio åren är imponerande och representerar ett betydande framsteg inom syntesstrategier för organiska föreningar. Särskilt cykliseringsteknikerna har utvecklats kraftigt, där intermolekylära reaktioner av alkynor med tiophenderivat och radikalprekursorer med alkynsubstituerade tioanisoler står i centrum för dessa framsteg. Direkt korskoppling av tiophener med arylationsreagenser har också diskuterats som en metod för att möjliggöra enkel beredning av funktionaliserade tiophener.

Ett viktigt framsteg i denna disciplin har varit utvecklingen av organothianthreniumsalter, vilket erbjuder ett selektivt sätt att bilda nya C–C och C–X-bindningar under milda förhållanden. Dessa salter, när de används i olika fotokatalyserade reaktioner, har gjort det möjligt att utföra synteser som annars skulle vara mycket svåra eller omöjliga att genomföra. I synnerhet kan dessa reaktioner användas för att vidareutveckla nya syntesvägar för komplexa organiska strukturer, vilket innebär att de har öppnat nya reaktionssätt och reaktivitet.

Utvecklingen av dessa nya reaktionsvägar har också gjort det möjligt att utföra asymmetrisk syntes och postfunktionalisering av polymerer, vilket är en kritisk frontier för framtida forskning och tillämpning. Vidare öppnar användningen av fotoinkapsling av radikaler och anjonreaktioner nya möjligheter att kombinera flera funktionella grupper i en enda syntes. Detta är en av anledningarna till att tekniken för fotoinducerad funktionalisering har blivit så central för syntesen av multifunktionella föreningar, särskilt för läkemedelsmolekyler och andra bioaktiva molekyler.

Trots de uppnådda framstegen finns det fortfarande många utmaningar och potentiella områden för innovation. Att expandera användningen av dessa organothianthreniumsalter för att utveckla ännu mer selektiva och effektiva reaktioner är en viktig riktning. Dessutom finns det ett stort behov av att vidare utforska och förstå de bakomliggande mekanismerna för fotoinducerade reaktioner för att bättre kunna styra och förutsäga deras resultat. Ett av de mest spännande områdena för framtida forskning är utvecklingen av nya fotokatalysatorer och reaktionstekniker som kan optimera dessa processer.

För att denna teknik ska kunna utvecklas vidare och användas mer effektivt, är det viktigt att fortsätta att arbeta med att förbättra förståelsen av de reaktioner som involverar fotoinducerad syntes och funktionalisering av tiophener. Forskning inom området fotoinkapsling och fotoredoxkatalys har visat sig vara en lovande väg för att optimera dessa reaktioner och öppna upp för nya syntesvägar.

Denna framväxande disciplin inom organisk kemi lovar inte bara att förändra hur vi syntetiserar komplexa molekyler, utan kan också bidra till nya tillvägagångssätt för att utveckla läkemedel och funktionella material med unika egenskaper. De nya teknologierna kan skapa en plattform för vidare utforskning och potentiell tillämpning av dessa fotokemiska reaktioner i olika industrier.