Hur kan asymmetriska Minisci-reaktioner förbättra syntesen av azaarenderivat och deras funktionalisering?

Under de senaste åren har framsteg inom enantioselektiv fotoredoxkatalys och Minisci-reaktioner möjliggjort utvecklingen av effektiva metoder för att funktionalisera pyridinderiverade läkemedel och andra heteroaromatiska föreningar. Dessa reaktioner, som omfattar radikaladdition, CHB-katalys och kombinerade fotoredoxsystem, har blivit avgörande för syntesen av en mängd olika chiral-substituerade azaarener. Ett särskilt intressant exempel är utvecklingen av metoder för att syntetisera isoquinolinderivat med hög regio- och enantioselektivitet. Detta blev tydligt i arbetet av Jiang och medarbetare, som genom att använda ett dualorganokatalytiskt system framgångsrikt introducerade prochiral α-aminoalkylradikaler i isoquinoliner och bildade nya α-isoquinolinsubstituerade chiral sekundära aminer. Deras metoder gav exceptionellt höga avkastningar (upp till 95%) och enantioselektivitet (upp till 93% ee).

Ett av de största framstegen kom i form av en innovativ trekomponentradikalrelais-reaktion utvecklad av Studer och hans kollegor. I denna reaktion samverkar azaarenederivat, α-bromokarbonylföreningar och enamider för att skapa värdefulla azaareneinnehållande chiral γ-aminoasyror med hög enantiomerisk överskott (upp till 96% ee). Denna metod ökade inte bara substratskopplingen utan möjliggjorde även en förenklad syntes av en rad värdefulla produkter, inklusive 1,2-diamin-derivat och stereocentriska azaarener.

En annan viktig utveckling kom i form av samarbetet mellan fotoredoxkatalys och HAT-katalys (vätekatalyserad överföring), som infördes av Phipps och hans team. I denna reaktion kombinerades synnergiska fotoredox- och HAT-strategier för att bilda α-chirala tertiära azaarener, vilket öppnade upp nya vägar för att funktionalisera komplexa strukturer såsom cykloalkylalkoholer och grenar av alkener eller alkyns, och resulterade i högregioselektiva och enantioselektiva produkter.

Denna metodologiska utveckling fick ytterligare ett genombrott i arbetet från Jiang och hans kollegor 2023, där en fotoredoxdriven asynmetrisk chemodivergerad trekomponentreaktion möjliggjorde en ny typ av syntes. För första gången kombinerades quinoxalinoner med styrena och elektronavdragande alkylbromider i en asynmetrisk fotokatalyserad reaktion, vilket gav moderata till goda avkastningar och imponerande enantiomeriska överskott (upp till 98% ee). Detta var också det första exemplet på att använda quinoxalinonringar i fotoredoxkatalys, vilket ytterligare vidgade tillämpningsområdet för denna teknik.

Vidare, i en annan serie experiment 2018, demonstrerade Jiang och hans team en radikal-konjugataddition-enantioselektiv protonering av α-branched 2-vinylazaarenes i samarbete med N-aryl-glyciner. Resultatet blev en mängd olika enantioenriche aminer, med enastående avkastningar (upp till 97%) och enantiomeriska överskott över 99%. Denna metod är en perfekt illustration av hur kooperativ fotoredox- och CHB-katalys kan användas för att styra selektivitet i komplexa reaktioner som involverar flera steg.

En viktig aspekt av denna forskning är förståelsen för den radikaldominerade mekanismen i asymmetriska Minisci-reaktioner, som gör det möjligt att utveckla specifika substrat och selektiva produkter med hög kontroll över både regi- och enantioselektivitet. De senaste framstegen har visat på stor potential i att kombinera olika katalytiska system för att skräddarsy reaktioner som kan leda till syntes av värdefulla biologiskt aktiva föreningar, vilket är av stort intresse för läkemedelsindustrin.

Det är också viktigt att notera de praktiska utmaningarna som uppstår vid användning av mer komplexa substrat, såsom dubbel aminerade och alkoholfunktionaliserade alkener. För dessa mer utmanande strukturer kan lägre avkastningar och enantioselektivitet uppstå, vilket indikerar behovet av fortsatt utveckling av dessa teknologier för att hantera bredare och mer diversifierade molekyler.

Hur kan fotoredoxkatalyser förbättra syntesen av chirala azaarener?

Vidare har forskarna under de senaste åren utforskat och utvecklat flera alternativa metoder, såsom den enantioselektiva protoneringsprocessen som möjliggjorde syntesen av (S)-feniramin, en antihistamin, genom användning av tert-butylmetylkarbamat som startmaterial. Detta exempel visar på metodens mångsidighet, där även preparering av läkemedelsmolekyler med hög renhet och precis kontroll över enantiomerförhållandena var möjlig. En sådan strategi förenklar inte bara den syntetiska vägen utan minskar även den kemiska komplexiteten i processen.

En annan anmärkningsvärd prestation var utvecklingen av en metod för enantioselektiv reduktion och protonering av azaarener, där den katalytiska systemet bestod av en kombination av DPZ- och CHB-katalysatorer. Denna metod visade sig vara särskilt användbar för att reducera ketoner, vilket resulterade i bildandet av chirala azaarene-alkoholer med exceptionella enantioselektivitet (upp till 97% ee) och höga utbyten (upp till 99%). Flera olika derivat av ketoner, som quinoliner och fenanthridin, omvandlades effektivt, vilket ytterligare visade metodens breda applicerbarhet.

Ett annat framsteg var användningen av fotoredoxkatalys i asymmetrisk deuterering, där den traditionella metodiken för reduktion och protonering kombinerades med en deuteriumkälla, D2O. Detta möjliggjorde höggradig deuteration av α-chloro-azaaren och azaarene-baserade ketoner, vilket gav värdefulla α-deutererade azaarener med en enantioselektivitet på upp till 99% och deuteriumincorporering på över 95%. Denna metod har stor potential för syntesen av deutererade läkemedelsmolekyler och bioaktiva föreningar, vilket är av stor betydelse för den farmaceutiska industrin.

Metoden att använda vanliga kolväten och silaner i kombination med ljusinducerad HAT- och CHB-katalysatorer för att uppnå enantioselektiva α-tertiära karbonyl azaarener är en annan utveckling som har lett till en rad effektiva synteser. Genom att utnyttja den universella tillgången på dessa reaktanter kan man syntetisera chirala molekyler med utmärkta enantioselektiviteter (upp till 93% ee) och mycket höga utbyten (upp till 98%). Denna metod har visat sig vara särskilt användbar i framställningen av läkemedelsmolekyler, där noggrann kontroll över enantiomerförhållanden är avgörande.

Förutom dessa syntetiska framsteg har fotoredoxkatalys också blivit ett verktyg för att genomföra selektiva radikaladditioner till azaaren, vilket möjliggör direkt funktionalisering av pyridinbaserade ringstrukturer. Denna metod ger möjlighet att uppnå hög selektivitet för funktionalisering vid specifika positioner på azaarenet, vilket har stor betydelse för skapandet av nya chirala föreningar.

Det är viktigt att förstå att de metodologiska framstegen inte bara handlar om att uppnå höga utbyten och enantioselektivitet, utan också om att möjliggöra mer hållbara och kostnadseffektiva synteser. Den användning av vanliga, billiga och lättillgängliga kemikalier som kolväten och silaner är en aspekt som gör dessa metoder både praktiska och attraktiva ur ett industriellt perspektiv. Detta kan ha långtgående konsekvenser för utvecklingen av mer hållbara och miljövänliga syntesvägar, särskilt när det gäller tillverkningen av farmaceutiska molekyler.

En annan aspekt som måste beaktas vid dessa kemiska reaktioner är den komplexitet som uppstår vid försök att uppnå flera centra av kiralitet inom samma molekyl, särskilt när det gäller azaarener. Många av de framsteg som beskrivs är inriktade på att skapa kiralitet vid ortho-positioner i förhållande till pyridinringen, vilket anses vara enklare än att skapa flera chirala centra i en och samma molekyl. Denna utmaning är en viktig riktning för framtida forskning, då den kan öppna upp nya möjligheter för att skapa ännu mer komplexa och bioaktiva molekyler.

Hur kan fotokatalytiska reaktioner förbättra syntesen av heterocykliska föreningar?

I denna kontext är Wolff-omarrangeringen av α-diazoketoner en särskilt viktig reaktion. Denna fotoinkallade metod möjliggör bildningen av ketener under milda förhållanden utan behovet av tunga metaller eller andra aggressiva reagenser, vilket gör den till en attraktiv metod för syntes av heterocykliska föreningar. När ketener genereras genom fotokatalys kan de genomgå olika cykliseringsreaktioner som leder till bildandet av stereokontrollerade chiraliteter, vilket är avgörande för utvecklingen av bioaktiva molekyler.

Framväxten av fotokatalytiska tekniker har utvidgat användningen av denna reaktion till syntesen av en mängd olika heterocykliska föreningar. Detta inkluderar framställning av imidazopyridiner, imidazothiazoler och andra viktiga föreningar som används inom läkemedelsindustrin. De fotokatalytiska metoderna erbjuder dessutom fördelar när det gäller miljövänlighet, eftersom de ofta kräver mindre energi och inga farliga lösningsmedel, vilket gör dem kompatibla med gröna kemikalier.

När det gäller stereokontroll i fotoinkallad reaktion är det kritiskt att förstå de underliggande mekanismerna för hur dessa fotoreaktioner styrs. Eftersom den fotoinkallade Wolff-omarrangeringen är en process som involverar radikalformation, är det viktigt att överväga både elektroniska och steriska faktorer som påverkar selektiviteten i cykliseringen. Valet av fotokatalysator, ljusets våglängd och reaktionsförhållanden är alla faktorer som måste optimeras för att uppnå den önskade produkten med hög stereoselektivitet.

Ett annat viktigt ämne är hur dessa fotokatalytiska metoder kan integreras i mer komplexa syntesvägar. Eftersom fotoinkallade reaktioner ofta kräver specifika ljusförhållanden, är det viktigt att utveckla reaktionsprotokoll som kan anpassas till industriella förhållanden. Detta skulle kunna minska användningen av farliga reagenser och energikrävande processer samtidigt som högre selektivitet och renhet uppnås.

Den fotokatalytiska syntesen av heterocykliska föreningar genom fotoinkallad Wolff-omarrangering är en lovande metod som erbjuder många fördelar jämfört med traditionella syntesvägar. Genom att förstå de mekanismer som styr dessa reaktioner och fortsätta förbättra protokollen för praktisk tillämpning, kan denna metod bli en hörnsten i modern organisk syntes, särskilt för produktion av läkemedel och andra bioaktiva föreningar.

Hur syntetiska metoder expanderar de kemiska rummen för polycykliska molekyler

Polycykliska molekyler, och särskilt de som har heteroatom i sin struktur, är centrala för utvecklingen av moderna kemiska vetenskaper. Dessa molekyler finns i ett stort antal biologiska och materialvetenskapliga applikationer, och därför är deras syntes av stor betydelse. Under de senaste decennierna har det skett betydande framsteg i syntesmetoderna, särskilt med användning av fotokatalys och andra innovativa tekniker, som har lett till att nya kemiska utrymmen för polycykliska strukturer har blivit tillgängliga. Dessa metoder har blivit oumbärliga för utvecklingen av komplexa molekyler som kan användas för både farmaceutiska och industriella syften.

Fotokatalys använder sig av ljusenergi för att excitera en katalysator, som sedan överför energi till en specifik reaktant. Detta skapar en radikal som kan reagera med andra molekyler, vilket gör det möjligt att koppla samman molekyler som annars skulle vara svåra att förena. Denna metod har varit särskilt användbar för syntesen av heterocykliska arylgrupper, som är svårare att framställa med traditionella metoder.

När man betraktar den framtida utvecklingen inom detta område är det klart att det finns en stark strävan att utöka och förbättra de kemiska rummen för polycykliska molekyler. I synnerhet kommer forskningen att fokusera på att ytterligare optimera fotokatalytiska metoder, både när det gäller effektivitet och selektivitet. Det är också troligt att det kommer att utvecklas mer sofistikerade metoder för att kombinera flera reaktioner i en enda process, vilket ytterligare skulle öka syntesens mångsidighet och användbarhet. För att uppnå detta krävs en djupare förståelse för de elektroniska och strukturella egenskaperna hos de involverade molekylerna och hur dessa egenskaper påverkar reaktionsresultaten.

En viktig aspekt som också måste beaktas är det praktiska genomförandet av dessa syntesvägar. Trots att fotokatalytiska metoder erbjuder många fördelar, är det fortfarande nödvändigt att optimera dem för industriell produktion. Detta innebär att man måste hantera frågor som reaktantens tillgång, katalysatorernas stabilitet och reaktionernas hastighet under olika förhållanden. Att utveckla metoder som är skalbara och kostnadseffektiva är avgörande för att dessa nya tekniker ska kunna användas på en bredare front.

För att ytterligare bredda det kemiska rummet för polycykliska molekyler, är det också viktigt att beakta hur dessa molekyler interagerar med andra komponenter i biologiska system eller materialvetenskapliga tillämpningar. En molekyls aktivitet i biologiska system beror ofta på hur väl den kan binda till specifika receptorer eller enzymer, vilket innebär att noggrant designade polycykliska strukturer kan ha stor potential som läkemedel eller terapeutiska agens. På samma sätt är polycykliska molekyler med specifika elektroniska eller optiska egenskaper av intresse för utveckling av nya material för exempelvis elektronik och fotonik.