Hur kan vi effektivt använda fotokatalys och radikalreaktioner för selektiv funktionalisering av pyridiner?

I den moderna organisk kemin har användningen av fotokatalys och radikalreaktioner blivit ett kraftfullt verktyg för att selektivt funktionalisera pyridinringstrukturer. En särskild metod som har vunnit mycket uppmärksamhet är användningen av N-amidopyridiniumsalter för att skapa reaktiva radikaler genom ljusinducerad enkel-elektronöverföring (SET). Denna metod utnyttjar specifika egenskaper hos pyridinringar för att främja reaktioner som annars skulle vara svåra att uppnå med traditionella syntetiska metoder.

En viktig reaktion är dekarboxyleringen av karboxylradikaler, som genereras efter absorption av synligt ljus vid 440 nm, vilket leder till bildandet av alkylradikaler. Dessa alkylradikaler kan sedan adderas till C4-positionen i N-amidopyridiniumsalter, vilket resulterar i den önskade produkten och regenerering av katalysatorn via direkt SET. Detta är ett exempel på hur fotokatalys inte bara tillåter selektiv alkylation utan även möjliggör effektiv regenerering av fotokatalysatorn, vilket gör processen mer hållbar och kostnadseffektiv.

En annan spännande utveckling är användningen av EDA-komplex (elektrondonator-acceptorkomplex) för aktivering av N-amidopyridiniumsalter. Genom att bilda sådana komplex kan ljusinducerade reaktioner genomföras utan behov av övergångsmetaller eller externa fotokatalysatorer. Detta är ett viktigt steg mot mer hållbara och miljövänliga metoder i organisk syntes. Till exempel, vid alkylation av N-amidopyridiniumsalter med alkylbromider, kan ljus aktivera EDA-komplexet och initiera radikalreaktioner som leder till alkylation utan användning av tungmetaller.

För att ytterligare bredda tillämpningen av denna teknik har forskare utvecklat en strategi där 1,4-dihydropyridin (DHP) används både som en elektron-donator för att aktivera pyridiniumsaltet och som en prekursor för kolradikaler. När DHP används på detta sätt, under ljusabsorption, initieras en SET-process inom EDA-komplexet, vilket möjliggör bildandet av olika alkyl-, acyl- och karbamoylradikaler. Denna metod har visat sig vara mycket mångsidig och effektiv för att uppnå selektiv funktionalisering av pyridinringar.

Det är också värt att notera att vid utvecklingen av metoder för selektiv funktionalisering av pyridiner genom radikalreaktioner har de teoretiska modellerna spelat en avgörande roll. DFT-beräkningar har hjälpt forskare att förutsäga och förstå de energiövergångar som styr selektiviteten i dessa reaktioner. Till exempel har beräkningarna visat att övergångsstatusen för alkylradikalens addition till C4-positionen är 1,3 kcal/mol lägre än den för C2-positionen, vilket förklarar den observerade C4-selektiviteten.

De använda metoderna för C-H-funktionalisering genom fotokatalys och radikalreaktioner har visat sig vara effektiva för att uppnå hög selektivitet och för att utnyttja pyridinringens unika strukturella egenskaper. Dessa tekniker öppnar nya möjligheter för att skapa komplexa heterocykelföreningar med hög precision, vilket gör dem till ett oumbärligt verktyg i den moderna syntetiska kemin.

För att fullt ut förstå potentialen i dessa reaktioner bör man också ta hänsyn till den övergripande mekanismen bakom SET-processer och radikalbildning. I många av de reaktioner som beskrivs här är det avgörande att förstå hur elektronöverföringen styr reaktionsvägarna, särskilt när det gäller selektiviteten mellan olika positionssiter i pyridinen. Det är också viktigt att notera att de strukturella och elektroniska egenskaperna hos reaktanter och katalysatorer spelar en avgörande roll i att bestämma utfallet av reaktionen.

Hur man syntetiserar pyrroler genom fotokemisk omvandling av 2H-aziriner

Fotokemiska reaktioner har på senare tid blivit en viktig metod för syntes av heterocykliska föreningar, särskilt pyrroler, från 2H-aziriner. Dessa reaktioner involverar ofta bildandet av radikaler eller kationer under påverkan av ljus, vilket gör att traditionella syntesmetoder kan ersättas eller förbättras. Genom att använda fotokatalys och ljusinducerade reaktioner kan man åstadkomma komplexa molekylstrukturer på ett effektivt sätt, ofta i en enda reaktion. Här kommer vi att utforska några av de senaste framstegen inom detta område, med fokus på syntes av pyrroler genom fotokemiska transformationer av 2H-aziriner.

En av de viktigaste metoderna för syntes av pyrroler från 2H-aziriner involverar användningen av elektronfattiga alkener, som genomgår intramolekylär cyklisering under påverkan av UV- eller synligt ljus. Ett exempel på detta är arbetet från B.-G. Cai och J. Xuan, som visade att genom att införa elektronfattiga alkener i reaktionsblandningen och förlänga reaktionstiden, kan pyrrolderivat syntetiseras direkt från 2H-aziriner. Denna metod är inte bara enkel utan också mycket effektiv, eftersom den möjliggör syntes av komplexa föreningar med hög selektivitet och i en enda reaktion.

Vidare har Novikov och kollegor 2022 utvecklat en effektiv enstegssyntes av bicykliska imidazo[1,2-a]pyridinramverk från 2-bromoaziriner och pyridiner, utan behov av en fotokatalysator. Deras mekanism innebär att 2-bromoaziriner och pyridiner först bildar ett EDA-komplex, vilket under UV-ljus genomgår dehalogenering, ringöppning och intramolekylär cyklisering. Denna reaktion leder till bildandet av de önskade heterocyklerna, vilket gör processen användbar för syntes av komplexa heterocykler i en enda steg.

En annan framgångsrik metod för att syntetisera pyrroler från 2H-aziriner innefattar användning av synligt ljus för att inducera en [3+2]-cykloaddition. I ett arbete från Xiao et al. 2014, demonstrerades att 2H-aziriner kan reagera med elektronfattiga alkyn för att bilda multialsubstituerade pyrroler genom en fotokatalyserad cykloadditionsreaktion. Genom att använda en specifik fotokatalysator, 9-mesityl-10-methyl-acridinium perchlorat, som har ett högt oxideringspotential, kan 2H-aziriner oxideras under synligt ljus, vilket leder till ringöppning och bildandet av radikalkationer som sedan genomgår cykloaddition med alkynen.

Efter publikationen av Xiao's arbete har användningen av 2H-aziriner för synligt ljusinducerade reaktioner ökat markant. Rastogi och kollegor använde effektivt nitroalkener som dipolarofiler för att syntetisera trisubstituerade pyrroler, medan Zhang och andra grupper experimenterade med olika dipolarofiler såsom maleimider och kvinoider för att generera ett brett spektrum av pyrrol- och isoindol-derivat. Detta visar på den mångsidighet som 2H-aziriner har i fotokatalytiska reaktioner för heterocykelsyntes.

Sammanfattningsvis visar dessa metoder hur fotokemiska reaktioner, särskilt de som induceras av synligt ljus eller UV-ljus, kan användas effektivt för syntes av pyrroler och andra heterocykliska föreningar från 2H-aziriner. Den ökande användningen av fotokatalys och synligt ljus för att driva dessa reaktioner öppnar upp nya möjligheter för syntes av komplexa molekyler på ett snabbt och effektivt sätt.

Vid arbete med sådana reaktioner är det viktigt att vara medveten om några aspekter som kan påverka resultatet. För det första måste val av fotokatalysator och ljusets intensitet optimeras för att uppnå bästa möjliga reaktionseffektivitet. Likaså kan val av dipolarofiler spela en avgörande roll för att kontrollera selektiviteten och utbytet av den slutgiltiga produkten. En djupare förståelse för mekanismerna bakom dessa reaktioner, såsom bildandet av radikalkationer och EDA-komplex, är också nödvändig för att kunna styra reaktionerna mot önskade produkter.

Hur kan energiöverföring styra reaktioner i fotokatalys och förbättra selektiviteten?

Energiöverföring genom fotokatalys har visat sig vara en kraftfull metod för att driva reaktioner som är svåra att uppnå med traditionella termiska metoder. Genom att använda fotokatalytiska system som genererar triplet tillstånd i fotosensibiliserade enzymer eller syntetiska katalysatorer kan specifika kemiska reaktioner styras för att uppnå hög selektivitet och effektiva produktutbyten. En särskild intressant aspekt är den intramolekylära dearomatiseringen, där aromatiska föreningar omvandlas till icke-aromatiska strukturer, vilket öppnar nya syntetiska vägar för komplexa molekyler.

Exempelvis genomförde Chen et al. (2022) en enantioselektiv intramolekylär dearomativ [2+2] cycloaddition av indoler med alkena via energiöverföring, där triplet-fotoenzymer användes som fotosensibilisatorer. Dessa fotoenzymer, som var designade genom riktad evolution, visade sig effektivt kunna överföra energi till indoler, vilket resulterade i en hög enantioselektivitet i de resulterande produkterna. Denna typ av fotokatalys är särskilt användbar när man vill styra stereoselektiviteten i syntesen av komplexa molekyler, något som ofta är en utmaning vid användning av traditionella metoder.

En annan intressant metod involverade alkyn-baserade reaktioner som partner för intramolekylära dearomativa [2+2] cycloadditioner. You-gruppen (2020) utnyttjade alkyns biradikalaktivering genom energiöverföring för att skapa cyclobutenföreningar, vilket tidigare var svårt att uppnå på grund av alkyns mindre reaktivitet jämfört med alkener. Denna metod ledde till framställningen av nya föreningar som var oåtkomliga under termiska förhållanden och visade på den mångsidighet och potential som energiöverföring kan erbjuda för att styra och förbättra kemiska reaktioner.

Denna fotokatalytiska metod har även använts i kombination med andra molekylära strukturer som oximes och vinylcyklopropaner för att skapa nya funktionella grupper genom olika cycloadditionsvägar. Genom att reglera strukturen på substraten och de reaktionsbetingelser som används kan selektiviteten mellan olika cykler och produkter styras. Till exempel visade det sig att vinylcyklopropaner genomgick [5+2], [2+2] och [5+4] cycloadditioner beroende på substituenten vid C3-positionen på indol, vilket gjorde att selektiviteten för dessa reaktioner kunde optimeras.

Vidare har Glorius-gruppen (2022) visat på möjligheten att genom energiöverföring uppnå hög regioselektivitet i aminokarboxyleringsreaktioner av enkla alkener eller heteroarenförbindelser. Genom att använda bifunktionella oximoxalatester som källor till aminer har man möjliggjort en enstegs syntes av β-amino syraderivat med hög effektivitet och regioselektivitet. Detta innebär att energiöverföring inte bara kan påverka cycloadditionsreaktioner utan även andra typer av funktionaliseringar, vilket breddar användningsområdet för denna teknik inom syntetisk kemi.

Denna typ av forskning visar på den enorma potentialen för att använda fotokatalys och energiöverföring för att styra komplexa kemiska reaktioner med hög selektivitet och effektivitet. Genom att förstå de detaljerade mekanismerna bakom energiöverföring, inklusive de intermolekylära interaktionerna mellan substrat och fotosensibilisatorer, kan man förutsäga och optimera resultatet av reaktioner. För att fortsätta utveckla och förbättra dessa teknologier är det viktigt att fortsätta utforska olika fotokatalytiska system och deras förmåga att selektivt påverka reaktionsvägar för att skapa nya molekylära byggstenar och funktionella grupper.

För att ytterligare förstå och utnyttja potentialen i dessa metoder är det avgörande att utveckla en djupare förståelse för de olika reaktionsvägarna och mekanismerna som styr dessa fotokatalytiska processer. Att förstå hur energiöverföring kan användas för att inducera reaktioner på molekylär nivå och hur man kan manipulera substratens struktur för att förbättra selektiviteten kommer att vara avgörande för att ta dessa teknologier till nästa nivå.

Hur kan energioöverföring styra dearo-mativ cykloaddition av heteroarenes?

För att förstå denna dynamik, kan vi titta på specifika exempel. I början av 1960-talet rapporterade Steinmetz-gruppen en fotosensibiliserad cykloaddition mellan bensen och maleinsyraanhydrid. Här använde de bensofenon som fotosensibilisator, vilket gjorde det möjligt för maleinsyraanhydrid att överföra energi till bensen och excitera det till ett triplet-tillstånd. Denna triplet-komplex kollapsade för att bilda en [2+2]-adduktion, som i sin tur genomgick en termisk [4+2]-reaktion för att ge det slutliga produktet.

När det gäller cykloadditioner mellan benzen och olika alkener under påverkan av triplet-sensibilisatorer, visade experiment att reaktionerna kunde kontrolleras genom valet av fotosensibilisator, vilket påverkar både reaktionshastigheten och produktens selektivitet. Ett exempel är den fotosensibiliserade cykloadditionen av benzen och naftalen med diklorovinylkarbonat (DCVC), som beskrives av Aretz-gruppen 1975. Här spelade energiöverföring från acetofenon en nyckelroll i att excitera DCVC till ett triplet-exciterat tillstånd, vilket vidare reagerade med bensen och naftalen för att bilda addukterna 123 och 122a.

Denna metod användes även i mer komplexa system där intramolekylära [2+2]- och [4+2]-cykloadditioner studerades under påverkan av triplet-fotosensibilisatorer, som i experiment som involverade α,β-omättade amider och olika substituerade naftalenföreningar. Genom att välja lämpliga fotosensibilisatorer, såsom Ir-derivat, kunde forskare styra den stereoselektiva formationen av polycykliska molekylära strukturer, vilket var särskilt användbart i syntesen av nya material med intressanta fysikaliska och kemiska egenskaper.

Det är viktigt att förstå att dessa reaktioner inte enbart handlar om att överföra energi från fotosensibilisatorer till substraten utan även om hur specifika substituenter på de involverade föreningarna kan påverka reaktionsvägar och produktfördelning. Försök att använda olika typer av elektronriktade eller elektronfattiga substituenter kan kraftigt förändra reaktionsresultaten. En intressant observation var att när elektronrika grupper som OMe användes i vissa system, kunde reaktiviteten helt förhindras, medan elektronfattiga grupper som NO2 stabiliserade intermediatet genom att inducera en stabilisering av biradikalet.

Det är också viktigt att uppmärksamma den specifika användningen av visuell ljusinducering i de senaste forskningen. År 2018 utförde Glorius-gruppen en synlig ljusinducerad intramolekylär dearo-mativ [2+2]-cykloaddition av naftolderivat i närvaro av Ir-derivater. Dessa experiment visade på en tydlig beroende av fotosensibilisatorns energiöverföringseffektivitet, vilket gjorde det möjligt att genomföra denna reaktion vid specifika våglängder av ljus. En sådan detaljerad förståelse av ljusets roll i dessa reaktioner öppnar dörren för nya sätt att styra cykloadditionsreaktioner.

En annan avgörande aspekt är hur systemet påverkas av extern miljö och hur olika externa faktorer, som närvaron av syre eller andra triplet-quenchers, kan modifiera reaktionsvägar och slutprodukter. Den här dynamiken mellan reaktionsbetingelser och produktutfall är väsentlig för att optimera syntesvägar och kontrollera selektiviteten för att skapa specifika kemiska strukturer.