Hur kan den asymmetriska funktionaliseringen av azaarener förbättras?

Den senaste tiden har Jiang och hans kollegor introducerat en direkt enantioselektiv reduktion av pyridin-substituerade β-polyfluoroalkylerade enoner, med syftet att konstruera γ-fluor-innehållande stereocenterade azaarener. Genom att använda en dual katalysstrategi bestående av 3DPAFIPN och CHB-katalysatorer lyckades de framgångsrikt syntetisera en mångfald av derivat, inklusive pyridiner, kinoliner och 7,8-benzoquinoliner, med höga utbyten och enantiomerisk överskott (ee). Intressant nog användes en stoikiometrisk mängd H2O som protonkälla utan att detta påverkade utbytet eller ee. När D2O användes under standardförhållanden producerades γ-kiral D-azaarener med en anmärkningsvärd deuteration (>99%), vilket gav ett 70 % utbyte och 98 % ee. För att möta behoven av att syntetisera mer komplexa multi-deuterium-innehållande azaarener utvecklade forskarna en serie tandemreaktioner som underlättade framställningen av chirala azaarener med singel-, dubbel- och trippeldeuteriuminföring.

Under 2021 rapporterade Jiang och hans medarbetare en divergent asymmetrisk syntes av azaarene-funktionaliserade cykliska alkoholer via en samarbetsvillig DPZ- och CHB-katalyserad Beckwith-Enholm cyklisering. Denna strategi ledde till syntesen av ett flertal azaarene-funktionaliserade cykliska alkoholer, med adjacenta β,γ-stereocentra och icke-adjacenta α,γ-stereocentra, med höga utbyten och utmärkta enantio- och diastereoselektiviteter. Genom att utforska olika skelettmodifieringar av dessa azaarene-baserade olefiner introducerades en serie CPAs och reduktanter för att förbättra vätebindningsinteraktionerna och därmed ge bättre stereokontroll.

I en annan rapport från 2021 visade Jiang och hans kollegor hur ett reduktivt tvärbindningsprocess följt av en enantioselektiv protonering kan användas för att konstruera δ- och α-δ-stereocenterade azaarener. Genom att använda en synergistisk DPZ- och CHB-katalytisk system lyckades de effektivt omvandla ett brett spektrum av vinylazaarener och α-branched vinylketoner till enantiopure azaarene-derivat, med framgång i att konstruera både enkla och komplexa cykliska föreningar.

En innovativ intermolekylär [2+2] fotocykloadditionsreaktion introducerades av Jiang och hans kollegor 2022, där linjära enoner kombinerades med vinylazaarener och (E)-2-substituerade vinylazaarener. Denna metod ledde till syntesen av en serie azaarene-innehållande kirala cyklobutener med imponerande selektivitet och enantioselektivitet, vilket visade metodens anpassningsförmåga för att bygga komplexa stereocenterade strukturer.

Sammanfattningsvis har dessa framsteg inom den enantioselektiva funktionaliseringen av azaarene-derivat över det senaste decenniet lett till en ökad strukturell mångfald av kirala azaarener, vilket kan medföra bredare tillämpningar inom läkemedelsindustrin, livsvetenskaper och materialvetenskap. De utökade strukturella alternativen för kirala azaarener har avsevärt förbättrat upptäckten av aktiva molekyler, nya farmakologiska aktiviteter och strategisk design av föreningar med kirala azaarene-motiven.

Hur syns syntesen av imidazopyridiner och imidazothiazoler genom ljusinducerade processer utan katalysatorer och lösningsmedel?

I modern medicinsk kemi spelar imidazofuserade strukturer en avgörande roll på grund av deras omfattande farmakologiska och biologiska aktiviteter, inklusive antibakteriella, antivirala, antiinflammatoriska och svampdödande egenskaper. Syntesen av dessa föreningar utan användning av katalysatorer eller lösningsmedel har blivit en viktig metod för att minska miljöpåverkan och öka atomernas effektivitet i de kemiska reaktionerna.

En nyligen utvecklad metod för syntes av imidazopyridiner använder synligt ljus som den aktiverande energikällan. Denna process gör det möjligt att uppnå goda utbyten utan behov av komplexa katalysatorer eller lösningsmedel, vilket innebär en grönare och mer hållbar kemisk syntes. En sådan metod, som beskrivs i litteraturen, innebär att tre reaktanter – 2-aminopyridin, aldehyd och isosyanid – kombineras i en sluten rundbottenkolv och bestrålas med ett 24 W CFL-ljus vid rumstemperatur i tre timmar. Under dessa förhållanden kan den önskade produkten erhållas med upp till 98 % utbyte. Experiment i mörka förhållanden, utan ljus, visade att reaktionen nästan inte ägde rum, vilket understryker vikten av ljus för att aktivera reaktionen.

Metoden har också visat sig vara flexibel och effektiv med olika substituerade 2-aminopyridiner, aldehyder och isosyanider, vilket ger de önskade produkterna med utmärkta utbyten, oberoende av de elektroniska egenskaperna hos substraten. Förutom fördelarna med milda reaktionsbetingelser och höga utbyten, rapporterades det att denna metod också fungerar för syntesen av imidazothiazoler. Denna ljusinducerade syntesprocess gör att reaktionen kan genomföras under milda förhållanden och utan användning av giftiga lösningsmedel, vilket gör den särskilt attraktiv för industriell tillämpning.

För att förstå mekanismen bakom denna reaktion visade studier att den genomfördes via en ljusmedierad radikalväg. Radikalfångningsexperiment bekräftade att processen involverar radikalgenerering, vilket är typiskt för många fotokemiska reaktioner. Eftersom ljuset är den drivande faktorn i denna syntesmetod, är det ett exempel på hur fotokemiska tekniker kan ersätta mer traditionella metoder som kräver både katalysatorer och lösningsmedel.

En annan intressant metod för syntes av imidazopyridiner, som också involverar synligt ljus, är den som utvecklades av Komogortsevgruppen. Denna metod innebär användning av en UV-lampa med en specifik våglängd på 365 nm, vilket gör det möjligt att syntetisera imidazo[1,5-a]pyridin-5,8-dionderivater från en 5-hydroxy-2-methyl-4H-pyran-4-on. Även om denna metod har en lägre utbyte på cirka 30 %, är fördelen att den inte kräver någon katalysator eller lösningsmedel. Här genomgår reaktionen en Norrish typ 2 reaktion, vilket innebär att en biradikal intermediär bildas under påverkan av UV-ljuset.

Det är värt att notera att många av dessa metoder, trots att de är ljusinducerade och inte kräver lösningsmedel, fortfarande har vissa begränsningar, som lägre utbyten eller krav på särskilda substrat. För exempelvis den metod som beskrivs av Thomasgruppen, som syntetiserar imidazopyridiner genom en oxybromineringsreaktion med alken och 2-aminopyridin, är det tydligt att reaktionen kräver en noggrant kontrollerad mängd ljus och att avsaknad av ljus drastiskt minskar reaktionsutbytet. Detta påvisar återigen ljusets viktiga roll i dessa syntesprocesser.

Förutom de nämnda fördelarna, som milda reaktionsbetingelser, hög atomutnyttjandegrad och bra substratomfång, är det också viktigt att notera den potentiella skalbarheten för dessa reaktioner. Det innebär att de kan användas för industriell produktion av bioaktiva föreningar, vilket gör dessa metoder både ekonomiskt och ekologiskt hållbara.

Hur fotokatalytiska radikalcykliseringar möjliggör syntes av N-heterocykliska föreningar

En av de mest spännande framstegen inom syntetisk kemi har varit utvecklingen av fotokatalytiska radikalcykliseringar. Dessa processer, som involverar användning av synligt ljus för att inducera radikalreaktioner, har öppnat nya vägar för syntesen av komplexa molekyler, inklusive viktiga N-heterocykliska föreningar. En sådan metod är den fotokatalytiskt mediterade dehydrogenativa amineringen av alkenar, som möjliggör tillverkning av N-heterocykliska föreningar genom en redoxneutral process.

Under påverkan av synligt ljus sker excitation av en IrIII-komplex, vilket leder till att en radikal intermediär bildas från en N-Boc-N-CF3 hydroxylaminreagens. Detta gör det möjligt att genomföra trifluorometylaminering och cyklisering av styren, vilket ger framgångsrikt oxazolidinoner och oxazoloner. Detta förfarande utnyttjar en fotokatalytisk cykel, där IrIII återgår till sin grundläggande tillstånd efter att ha oxiderats och genomfört reaktionen. Denna metod är särskilt intressant eftersom den gör det möjligt att skapa N-CF3-grupper, vilket ger de syntetiserade molekylerna högre lipofilicitet och metabol stabilitet.

En annan imponerande strategi involverar användningen av kobaltkatalys, där ett alkyl-CoIII-komplex under synligt ljusexcitation bildar en Co/alkylradikalpar. Denna radikal genomgår en MHAT (metall-hydridöverföring) process som leder till slutprodukten, som är en vinyloxazolin. Processen avslutas med en protonering under sura förhållanden, vilket frigör vätgas (H2) och återställer kobaltsystemet till sin CoII-form. Denna reaktion är en del av en större, kovalent koldioxidneutral cykel, där kobaltkatalysatorn spelar en central roll i att förnya de aktiva intermediärerna.

En ytterligare mekanism som har uppmärksammats i forskning involverar den fotokatalytiska radikalcykliseringen av amidylradikaler, vilket leder till dehydrogenativa amineringar av alkenar. Detta gör det möjligt att syntetisera spiro- och bicykliska föreningar och att nå både Z- och E-konfigurationer av alkener. Här genomgår en N-radikalintermediär en cyklisering via en radikaladdition, vilket följt av en kobaltkatalyserad dehydrogenering leder till önskade N-heterocykliska produkter. För dessa reaktioner är det viktigt att förstå hur radikalintermediärer bildas och hur de reagerar under katalytiska cykler.

Fotokatalysens betydelse sträcker sig också till utvecklingen av nya N-trifluorometylsubstituerade föreningar. En innovativ metod som utnyttjar en fotokatalytisk trifluorometylaminering, som genomförs med användning av en silvermedierad oxidativ trifluorometylation, har öppnat nya möjligheter för att skapa en mängd olika N-CF3-föreningar. Detta har stor betydelse eftersom dessa föreningar ofta uppvisar förhöjd biologisk aktivitet och förbättrade farmakokinetiska egenskaper. Det är dock också viktigt att förstå de kemiska utmaningarna vid incorporationen av CF3-grupper, eftersom det kan påverka både molekylens struktur och dess reaktivitetsprofil.

För att ytterligare expandera dessa metoder och tillämpningar har radikal cykliseringar som använder isocyanider och fosforoxider lett till syntesen av 2-fosforylerade benzotiazoler under milda förhållanden. Här är den fosfinoylradikalen en nyckelintermediär, vilket gör att dessa reaktioner kan genomföras effektivt under metallfria förhållanden. Därtill har metoden för bildandet av benzoxazoler från glycinderivat genom en fotokatalytisk aerob oxidativ cyklisering visat sig vara mycket effektiv och robust, vilket gör att den kan användas för en mängd olika substrat.

Sammanfattningsvis har fotokatalytiska radikalcykliseringar visat sig vara ett kraftfullt verktyg för syntesen av en mängd olika N-heterocykliska föreningar. Från oxazolidinoner till trifluorometylsubstituerade produkter och pyrazoler, möjliggör dessa metoder skapandet av molekyler med hög biologisk aktivitet och stabilitet. För att förstå och effektivt använda dessa metoder, är det avgörande att förstå de underliggande mekanismerna, inklusive radikalbildning, fotokatalytisk excitation och överföring av funktionella grupper, samt att optimera de reaktionsförhållanden för att uppnå önskade produkter i hög avkastning.