Hur läkemedelsomfördelning påverkar behandlingen av psykiatriska sjukdomar och nya terapeutiska alternativ

Läkemedelsomfördelning, eller "drug repurposing", innebär att läkemedel som ursprungligen utvecklades för att behandla en specifik sjukdom får en ny terapeutisk användning. Denna strategi har blivit särskilt betydelsefull inom psykiatrin, där nya behandlingsalternativ ofta är begränsade och patienternas behov av effektiva lösningar ständigt växer. Många av de läkemedel som idag används för behandling av psykiska sjukdomar har omprövats eller utvecklats om för att hantera specifika psykiatriska tillstånd.

Desvenlafaxin är ett exempel på ett läkemedel som har omformulerats för att behandla depression (MDD). Jämfört med venlafaxin är desvenlafaxin fördelaktigare tack vare dess engångsdosering per dag, dess längre halveringstid på 12 timmar och en snabb uppbyggnad av jämviktskoncentrationer i blodet inom 4–5 dagar, vilket ger både praktiska och kliniska fördelar för patienterna. Dess godkännande av FDA för behandling av MDD markerar en framgång för läkemedelsomfördelning (Seo et al. 2010).

Aripiprazol lauroxil, en injicerbar prodrug av aripiprazol, är ett annat exempel på omformulering. Detta atypiska antipsykotiska läkemedel har utvecklats för att minska risken för metabola biverkningar som ofta ses vid användning av aripiprazol. Genom att förbättra dess farmakokinetik och möjliggöra multipla doseringsalternativ, kan läkemedlet administreras mer effektivt, vilket gör behandlingen mer bekväm och hanterbar för patienter (Frampton 2017).

Läkemedlet lofexidin, som ursprungligen användes för att behandla högt blodtryck, har också repurposats för att behandla opioidabstinens. Denna utveckling kom efter att clonidin, en annan alfa-2 adrenerg receptoragonist, visat sig ha effekt vid opioidabstinens. Lofexidins godkännande av FDA för denna nya användning gör det till ett viktigt alternativ för patienter som lider av opioidberoende (Urits et al. 2020; Yu et al. 2008).

Även läkemedel som esketamin, en enantiomer av ketamin, har omfördelats och används för att behandla depression. Ketamin, som en dissociativ anestetikum, har visat sig snabbt förbättra depressiva symtom hos patienter med behandlingresistent depression (TRD). En intranasal form av esketamin, godkänd av FDA, gör det möjligt att undvika de biverkningar som kan uppkomma vid intravenös administration (Boudieu et al. 2023).

För serdexmetylfenidat och dexmetylfenidat har omformuleringen förbättrat farmakokinetiken och resulterat i snabbare effekt och längre varaktighet, vilket gör det till ett effektivt alternativ för behandling av ADHD, särskilt hos barn. Detta har visat sig bidra till bättre kontroll över symtomen och en mer hållbar behandling (Braeckman et al. 2022).

Olanzapin och samidorphan är ytterligare ett exempel på läkemedelsomfördelning för att hantera de metabola biverkningarna av behandling. Samidorphan, som är en antagonist på mu-opioidreceptorer och en delvis agonist på kappa- och delta-opioidreceptorer, används tillsammans med olanzapin för att förhindra viktökning och metabola problem, vilket gör det möjligt att effektivt behandla schizofreni och bipolär sjukdom (Gupta och Singh 2024).

Dexmedetomidin, ett läkemedel som används för sedering, har nyligen omformulerats för att behandla agitation vid schizofreni och bipolära störningar. Den nya sublinguala filmen som lanserades för detta ändamål gör det möjligt att administrera läkemedlet på ett effektivt sätt, vilket har visat sig minska symptom på agitation och förbättra patientens välbefinnande (Citrome et al. 2022).

För alla dessa läkemedel har utvecklingen genom omfördelning möjliggjort nya och förbättrade behandlingsalternativ för patienter med psykiatriska tillstånd, vilket markerar ett framsteg i läkemedelsutvecklingen och ökar til

Hur intrinsisk oordning och proteinpromiskuitet påverkar läkemedelsdesign och sjukdomar

Inom biokemin har vi länge ansett att proteiners funktion är direkt kopplad till deras specifika struktur. Denna tanke härstammar från den klassiska modellen som Hermann Emil Fischer (1852–1919) presenterade under sin tid, där enzymer och substrat beskrevs som "nyckel och lås". Enligt denna hypotes passar en specifik nyckel in i en specifik låsform, vilket innebar att strukturen hos både enzymet och substratet var avgörande för deras funktion. Under lång tid dominerade denna syn, särskilt efter att röntgenkristallografi blev ett viktigt verktyg för att studera proteiners struktur och deras bindning till ligander.

Men under senare decennier har nya forskningsresultat utmanat denna syn. Forskarna upptäckte att vissa proteiner inte har en definierad, statisk struktur, utan istället har rörliga eller oordnade regioner. Dessa proteiner, kallade intrinsiskt oordnade proteiner (IDP:er) eller intrinsiskt oordnade domäner (IDR:er), är funktionellt aktiva trots att de inte har en stabil tredimensionell struktur. Detta fenomen, som ofta inte kan fångas med traditionella strukturbestämningstekniker som röntgenkristallografi, innebär att proteinernas funktion inte alltid är beroende av en specifik, förutbestämd struktur.

Det är här konceptet om intrinsisk oordning spelar en viktig roll i läkemedelsdesign. Traditionellt har läkemedel designats för att binda till specifika och stabila "mål" på proteiners yta, vilket innebar att bindningssajterna var fasta och förutsägbara. Men när vi studerar intrinsiskt oordnade proteiner, blir det tydligt att denna modell inte alltid gäller. IDP:er kan vara flexibla och interagera med flera olika molekyler utan att behöva en fast struktur. Detta fenomen, som ofta kallas "polyfarmakologi", innebär att ett läkemedel kan binda till flera mål, vilket gör det mer mångsidigt i sin verkan.

Metoder som kärnmagnetresonans (NMR) och småvinkelröntgenspridning (SAXS) har blivit avgörande för att studera dessa proteiner och deras dynamiska beteende. Dessa tekniker har gjort det möjligt att observera proteiners flexibilitet och dynamik i realtid, vilket gör det möjligt att förstå hur IDP:er kan binda till sina mål trots att deras strukturer är oordnade.

Sammanfattningsvis är begreppet intrinsisk oordning ett revolutionerande verktyg för att förstå proteiners funktion och hur vi kan använda denna kunskap för att utveckla nya läkemedel. Men det är också avgörande att förstå att denna flexibilitet, även om den öppnar dörrar för nya läkemedelsdesignstrategier, också medför utmaningar när det gäller att förhindra missveckning och aggregatbildning som leder till sjukdom.

Endtext

Hur kan läkemedelsomfördelning bekämpa läkemedelsresistent tuberkulos?

En av de mest intensiva forskningsområdena har varit identifieringen av läkemedel som kan modifiera de immunologiska responsmönstren vid TB-infektion. Flera studier har visat att specifika läkemedel, som metformin, kan ha en adjuvant effekt vid behandling av tuberkulos. Metformin, som vanligtvis används för att behandla typ 2-diabetes, har visat sig kunna minska risken för TB-infektion hos patienter med diabetes, vilket tyder på att läkemedlet kan modulera värdens immunförsvar på ett sätt som förbättrar motståndskraften mot TB.

Forskningen visar också att läkemedelsomfördelning kan påverka specifika cellfunktioner som är avgörande för att kontrollera infektionen, såsom autophagy och apoptos. Mycobacterium tuberculosis har en förmåga att undvika nedbrytning i fagolysosomer, där de normalt skulle förstöras av kroppens immunceller. Genom att använda läkemedel som påverkar dessa cellulära processer kan man potentiellt stärka kroppens svar mot bakterien och hjälpa immunsystemet att övervinna infektionen. I detta sammanhang spelar förståelsen av de mekanismer som bakterien använder för att undvika immunsystemet en nyckelroll i utvecklingen av nya terapier.

En annan lovande strategi är att använda läkemedel som kan påverka de metaboliska vägar som Mycobacterium tuberculosis använder för att överleva i värdcellen. Genom att modifiera dessa metaboliska vägar kan man göra bakterien mer sårbar för de immunsvar som kroppen genererar. Ett exempel på detta är läkemedel som kan blockera specifika enzymer som är viktiga för bakteriens överlevnad och förökning, vilket gör det möjligt att använda läkemedel som redan finns på marknaden för att bekämpa sjukdomen.

Läkemedelsomfördelning har också en potential att komplettera traditionella behandlingar för TB. Eftersom läkemedel som har godkänd säkerhetsprofil inte behöver genomgå hela processen av kliniska prövningar, kan de snabbt integreras i behandlingsregimer för MDR- och XDR-TB. Dessutom kan läkemedel som är billiga och allmänt tillgängliga spela en central roll i låginkomstländer där resistenta stammar av TB sprids snabbt.

Forskning inom läkemedelsomfördelning har också pekat på möjligheten att använda maskininlärning och artificiell intelligens för att identifiera lovande nya användningar för gamla läkemedel. Dessa teknologier gör det möjligt att snabbt analysera stora mängder data för att hitta läkemedel som kan ha en effektiv effekt mot läkemedelsresistenta stammar av Mycobacterium tuberculosis. Genom att effektivt utnyttja dessa teknologier kan forskare accelerera upptäckten av nya terapier och optimera användningen av befintliga läkemedel.

I det globala arbetet mot TB är det också avgörande att beakta de sociala determinanterna för hälsa. Fattigdom, brist på tillgång till sjukvård och dålig näring är alla faktorer som kan bidra till spridningen av TB och försvåra behandlingen. Därför krävs en holistisk ansats som inte bara fokuserar på läkemedel, utan också på att förbättra de underliggande sociala och ekonomiska förhållandena för att minska sårbarheten för infektioner.

Förutom de immunkemiska och mikrobiologiska perspektiven är det också viktigt att förstå den psykologiska och sociala dimensionen av TB-behandling. Patienternas efterlevnad av behandlingsregimer är avgörande för att motverka utvecklingen av resistens. Här spelar hälsokommunikation och patientutbildning en central roll i att säkerställa att patienter inte bara får den rätta behandlingen utan också förstår vikten av att följa regimerna noggrant.

För att summera, läkemedelsomfördelning kan spela en central roll i att bekämpa TB, särskilt när det gäller resistenta stammar. Genom att utnyttja redan existerande läkemedel på nya sätt kan vi snabbare och mer effektivt ta oss an den globala TB-epidemin. Samtidigt är det av yttersta vikt att denna strategi kombineras med andra åtgärder, såsom förbättrad sociala förhållanden och ökad patientutbildning, för att uppnå en hållbar minskning av sjukdomens spridning.

Kan befintliga vacciner ge ett första försvar mot COVID-19?

Flera studier har undersökt om befintliga vacciner, särskilt de som innehåller levande försvagade mikroorganismer som BCG- och polio-vaccin, kan ge ett försvar mot COVID-19. Resultaten har varit blandade, och även om vissa små studier har visat på skyddande effekter, har majoriteten av undersökningarna på friska individer inte bekräftat att dessa vacciner minskar svårighetsgraden av COVID-19-infektioner. Detta leder oss till en intressant frågeställning: kan tränad medfödd immunitet, inducerad av dessa vacciner, verkligen hjälpa mot ett så kraftfullt virus som SARS-CoV-2?

När det gäller BCG-vaccinet har det föreslagits att dess immunologiska effekter kan påverka spridningen av COVID-19. En studie visade att länder som hade en obligatorisk BCG-vaccinationspolitik, som Japan, tycktes vara mindre påverkade av SARS-CoV-2, medan länder utan en sådan politik, som Italien, drabbades mycket hårdare av virusutbrottet, trots strikta åtgärder för social isolering (Miller et al. 2020). Emellertid stötte dessa resultat på motstånd från andra studier, inklusive en utförd i Turkiet, där BCG-vaccination inte visade sig ha någon signifikant inverkan på sjukdomens svårighetsgrad hos patienter som drabbades av COVID-19-pneumoni (Aksu et al. 2020). Detta indikerar att effekten av BCG-vaccinet på COVID-19 kan vara mer komplicerad än man först trott, och att andra faktorer som ålder och socioekonomisk status spelar en större roll i hur allvarligt en individ drabbas av sjukdomen.

Trots dessa motstridiga resultat undersöktes BCG-vaccinets påverkan i flera andra studier, där forskare fann att länder med långvarig BCG-vaccination tenderade att ha lägre dödlighet i COVID-19, särskilt bland yngre befolkningar (Klinger et al. 2020). Detta tyder på att BCG-vaccination kan ha en viss roll i att mildra sjukdomens effekter, särskilt i de yngre åldersgrupperna. Emellertid var denna korrelation svag eller obetydlig bland äldre individer, vilket ytterligare komplicerar vår förståelse av vaccinets potentiella skyddande effekt mot COVID-19.

Flera randomiserade kontrollerade studier har också undersökt effekten av BCG-vaccinet på sjukdomens allvarlighetsgrad. En sådan studie, där sjukvårdspersonal fick antingen BCG-Danmark-vaccinet eller ett placebo, visade att det inte fanns någon minskad risk för att utveckla symtomatisk eller allvarlig COVID-19 hos de som fick vaccinet jämfört med kontrollgruppen (Pittet et al. 2023). Detta leder till slutsatsen att, trots att BCG-vaccinet visat sig ha en skyddande effekt mot andra sjukdomar som tuberkulos, lunginflammation och vissa virusinfektioner, är dess skyddande effekter mot COVID-19 inte lika tydliga.

I takt med att fler data samlats in, särskilt från större undersökningar i Europa och Sydafrika, har det blivit allt tydligare att BCG-vaccination inte ger ett starkt skydd mot COVID-19, särskilt inte bland de som är mest utsatta för allvarliga infektioner, såsom äldre personer och sjukvårdspersonal (Moorlag et al. 2022; Upton et al. 2022). Denna brist på övertygande bevis gör att forskare nu riktar sina blickar mot andra sätt att skydda individer från SARS-CoV-2, och särskilt på hur vi kan använda nya vacciner och behandlingar för att effektivt hantera pandemier av detta slag i framtiden.

Samtidigt är det viktigt att komma ihåg att det fortfarande finns mycket vi inte vet om hur SARS-CoV-2 sprider sig och vilka faktorer som verkligen påverkar sjukdomens svårighetsgrad. Det är klart att en enkel lösning som att förlita sig på gamla vacciner inte är tillräcklig för att hantera dagens globala hälsohot. Vi behöver mer forskning, fler innovativa strategier och en bättre förståelse av hur våra immunsystem reagerar på olika typer av infektioner för att kunna förbereda oss för framtida pandemier.