A linezolida é um antibiótico eficaz no tratamento de diversas infecções bacterianas, incluindo infecções respiratórias e infecções ósseas e articulares. Contudo, seu uso em pediatria exige uma atenção especial devido às particularidades farmacocinéticas e aos potenciais efeitos adversos, especialmente quando administrado por períodos prolongados.

A farmacocinética da linezolida é bem estabelecida, tanto para a administração intravenosa quanto oral, sendo amplamente absorvida por via oral (quase 100%), o que permite uma troca eficaz entre as formulações intravenosa e oral, mantendo a dosagem equivalente em mg/kg. Este antibiótico é distribuído amplamente por tecidos bem perfundidos, como pele, ossos, músculos, tecido adiposo, fluido extracelular pulmonar e fluido cerebroespinhal (LCR). Curiosamente, a linezolida atinge no LCR níveis semelhantes aos plasmáticos, independentemente do grau de inflamação. Em adultos saudáveis, o volume de distribuição é de 40 a 50 L, enquanto em crianças o volume de distribuição é proporcional ao peso corporal (0,61 a 0,81 L por kg). A concentração máxima do fármaco no plasma em crianças varia entre 11 e 16,7 μg/mL.

Metabolizada por oxidação do anel morfolínico, a linezolida gera dois metabólitos inativos: o ácido aminoetoxiacético (metabólito A) e a glicina hidroxietílica (metabólito B). Aproximadamente 30% da dose administrada é eliminada na urina sem alteração, enquanto 40% é excretada como metabólito B e 10% como metabólito A. A depuração renal do antibiótico é baixa, sugerindo uma reabsorção tubular renal significativa, e quase nenhuma linezolida não modificada é excretada nas fezes.

Uma característica importante da farmacocinética da linezolida em crianças é a variabilidade na depuração do fármaco com a idade. Em neonatos prematuros, a depuração varia de 2 a 5,1 mL por minuto por kg, sendo mais alta em crianças de 1 semana a 11 anos, o que resulta em menor exposição ao fármaco (AUC) e uma meia-vida de eliminação mais curta. Em adolescentes, a depuração é similar à observada em adultos, com uma meia-vida de 4,26 a 5,4 horas. Nos casos de comprometimento hepático ou renal, a farmacocinética de linezolida não apresenta alterações significativas, embora a acumulação dos metabólitos primários possa ocorrer em pacientes com insuficiência renal, o que pode ter relevância clínica ainda não completamente esclarecida.

A dosagem recomendada para crianças de até 11 anos é de 10 mg por kg intravenosamente ou oralmente a cada 8 horas, com um máximo de 600 mg por dose. Para crianças a partir de 12 anos, a dose recomendada é de 600 mg a cada 12 horas. Embora a posologia permaneça a mesma para a maioria das indicações clínicas, a duração do tratamento pode variar. Para infecções respiratórias e SSTIs (infecções de pele e tecidos moles), o tratamento geralmente dura de 10 a 14 dias, enquanto para infecções ósseas e articulares pode ser necessário prolongar a terapia por até 4 semanas.

Entretanto, a linezolida não está isenta de efeitos adversos. Embora sua ação como inibidor não seletivo da monoamina oxidase (MAO) seja moderada, o risco de crise hipertensiva, embora não amplamente observado em estudos pediátricos, ainda é uma preocupação em situações de uso concomitante com inibidores da MAO. Efeitos como hipertensão, hipertermia e cefaleia podem surgir em tais casos. O uso prolongado de linezolida, especialmente por mais de 28 dias, pode estar associado a efeitos adversos graves, como hiperlactatemia, acidose lática e metabólica, mielossupressão reversível com trombocitopenia e anemia, além de neuropatia ótica ou periférica.

Entre os efeitos adversos mais frequentemente relatados em pediatria, destaca-se a trombocitopenia, que é dose-dependente e frequentemente associada à duração prolongada do tratamento. A mielossupressão, incluindo a neutropenia, deve ser monitorada com frequência, particularmente em tratamentos que ultrapassem 14 dias, uma vez que o antibiótico interfere na formação das plaquetas. Embora a administração de vitamina B6 (piridoxina) possa ajudar a reverter a citopenia associada à linezolida, ela não tem efeito sobre a neuropatia periférica.

Outro ponto crítico no uso de linezolida é a possibilidade de desenvolvimento de neuropatia periférica e neurite óptica, especialmente após tratamentos prolongados. Os sinais de neuropatia periférica incluem dor, dormência, fraqueza e parestesias, sendo essencial monitorar a função visual e a integridade nervosa ao longo do tratamento. O uso de linezolida deve ser cauteloso em pacientes com histórico de distúrbios convulsivos e em diabéticos que utilizam insulina ou medicamentos hipoglicemiantes orais, devido ao risco aumentado de convulsões e hipoglicemia, respectivamente.

Além disso, por ser um inibidor não seletivo da MAO, a linezolida não deve ser administrada concomitantemente com outros inibidores da MAO ou medicamentos serotonérgicos, como os antidepressivos tricíclicos e os inibidores seletivos da recaptação de serotonina. Esses medicamentos, se combinados com linezolida, aumentam o risco de síndrome serotoninérgica, caracterizada por hipertensão, taquicardia, hipertermia, mioclonia e alterações no estado mental. Da mesma forma, os pacientes em tratamento com linezolida devem evitar alimentos ricos em tiramina, como queijos, carnes curadas, peixes, feijões, abacates e laranja amarga, para evitar crises hipertensivas.

Efeitos Adversos e Considerações Clínicas no Uso de Antihistamínicos

Os antihistamínicos, comumente utilizados para o tratamento de alergias e outras condições clínicas, podem apresentar uma série de efeitos adversos, especialmente em pacientes com doenças hepáticas ou renais. A maioria das toxicidades relatadas está associada aos antihistamínicos de primeira geração, como a bromfeniramina, clorfeniramina, ciproheptadina, dimenidrinato, difenidramina, doxilamina, hidroxizina e prometazina. Esses medicamentos não apenas estão ligados a tentativas de suicídio, mas também a homicídios infantis. Em um caso de overdose intencional de difenidramina, foi relatada uma parada cardíaca e morte com uma concentração sérica de 18,7 μg/mL.

Recentemente, uma análise dos dados de eventos adversos revelou que a forma líquida de difenidramina apresenta a maior taxa de ingestão acidental por crianças, resultando em visitas a departamentos de emergência, com uma média de 8,1 por 100.000 frascos vendidos. Os sintomas de overdose costumam se manifestar entre 15 a 30 minutos após a ingestão, afetando principalmente o sistema nervoso central (SNC). Embora adultos e crianças mais velhas geralmente apresentem sonolência e letargia, em crianças pequenas os sintomas podem incluir excitação, alucinações, ataxia, incoordenação, atetose e convulsões. Os efeitos antimuscarínicos incluem boca seca, rosto avermelhado, febre, dilatação pupilar, retenção urinária, diminuição da motilidade gastrointestinal, hipotensão e taquicardia.

Em overdose de antihistamínicos de primeira geração, pode ocorrer toxicidade cardíaca dependente da dose, com intervalo QTc prolongado e torsades de pointes, o que exige monitoramento contínuo até a normalização do QTc. Casos graves podem levar ao colapso cardiorrespiratório, coma e até morte. Não existem antídotos específicos para os antihistamínicos H1, e o tratamento consiste em medidas sintomáticas e de suporte. Em alguns casos, a hemodiálise pode ser necessária, enquanto o carvão ativado ajuda a reduzir a absorção do medicamento. O ipecacuana, devido ao efeito supressor do SNC dos antihistamínicos, geralmente não é eficaz para induzir o vômito nesses pacientes.

Por outro lado, os antihistamínicos de segunda geração raramente causam toxicidade significativa, e o tratamento nestes casos também é predominantemente sintomático, visto que a maioria desses medicamentos não é dializável.

Uso Durante a Gravidez e Lactação

Os antihistamínicos H1 têm a capacidade de atravessar a placenta em diferentes graus, mas estudos controlados sobre seu uso durante a gravidez são escassos. As recomendações quanto à segurança podem ser contraditórias e sujeitas a mudanças, como ocorreu com o caso da doxilamina associada à vitamina B6. Este medicamento foi retirado do mercado em 1983 devido a relatos de defeitos congênitos, mas em 2013, a FDA aprovou seu uso na gravidez como categoria A, sendo considerado seguro para o tratamento da náusea e vômito gestacional. Desde 2018, é considerado terapêutica de primeira linha para esse quadro.

Em 2014, a FDA revisou a classificação dos medicamentos quanto à segurança na gravidez, substituindo as antigas categorias A, B, C, D e X por resumos de risco mais detalhados. A relação entre o uso de antihistamínicos e anomalias congênitas tem sido inconsistente. Por exemplo, a clorfeniramina foi associada a defeitos do tubo neural, como encefalocele, mas ajustes estatísticos eliminaram essa associação. O mesmo ocorreu com a difenidramina e a transposição das grandes artérias e com a doxilamina e a doença renal cística. Um estudo realizado com 738 mulheres que tomaram antihistamínicos durante o primeiro trimestre da gravidez não encontrou vínculo entre o uso dessas substâncias e defeitos congênitos isolados. Outro estudo concluiu que não houve diferença significativa nas taxas de anomalias congênitas entre filhos de mulheres grávidas que usaram loratadina ou outros antihistamínicos e aquelas que usaram medicamentos não teratogênicos.

A administração de grandes doses terapêuticas de antihistamínicos de primeira geração, como hidroxizina ou difenidramina, imediatamente antes do parto pode estar associada a sintomas de abstinência no recém-nascido, como tremores e irritabilidade. O banco de dados LactMed, mantido pela Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos, é um recurso útil para orientações sobre o uso de antihistamínicos em mães lactantes. Embora o uso de antihistamínicos de primeira geração possa causar irritabilidade ou sonolência em bebês amamentados, os de segunda geração, como loratadina, são menos frequentemente associados a esses efeitos.

Interações com Outros Medicamentos e Alimentos

Os antihistamínicos H1 que causam sedação, quando administrados com outros medicamentos que deprimem o SNC, como antidepressivos tricíclicos, barbitúricos, hipnóticos, sedativos, tranquilizantes e álcool, podem aumentar o risco de efeitos adversos, especialmente durante atividades que exigem atenção, como dirigir ou operar máquinas. Além disso, os efeitos bloqueadores autonômicos dos antihistamínicos convencionais são somados aos efeitos antimuscarínicos e α-adrenérgicos desses medicamentos. Os inibidores da monoamina oxidase (IMAO) prolongam e intensificam os efeitos antimuscarínicos dos antihistamínicos.

Todos os antihistamínicos de primeira geração, bem como algumas preparações de segunda geração, como desloratadina e loratadina, são metabolizados pelo sistema enzimático CYP450 no fígado. O uso concomitante de medicamentos que estimulam o sistema CYP450, como benzodiazepínicos, pode diminuir a concentração plasmática dos antihistamínicos. Por outro lado, a administração simultânea de macrolídeos, antifúngicos ou antagonistas do cálcio pode aumentar a concentração plasmática dos antihistamínicos. A administração de fexofenadina com cetoconazol ou eritromicina, por exemplo, eleva os níveis plasmáticos da fexofenadina, mas não afeta a farmacocinética desses outros medicamentos. Além disso, a fexofenadina tem sua absorção reduzida em cerca de 40% quando administrada dentro de 15 minutos após o uso de antiácidos contendo alumínio ou magnésio.

A ingestão de suco de grapefruit com fexofenadina também reduz significativamente a concentração plasmática do medicamento, ao inibir o transporte ativo no intestino.

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