Deutsch
Francais
Nederlands
Svenska
Norsk
Dansk
Suomi
Espanol
Italiano
Portugues
Magyar
Polski
Cestina
Русский
O uso de antirretrovirais (ARVs) durante a gravidez continua sendo uma área de intensa pesquisa, especialmente no que diz respeito à farmacocinética (PK) desses medicamentos em mulheres grávidas e seus efeitos sobre os recém-nascidos. A compreensão das mudanças nas concentrações plasmáticas de medicamentos como o elvitegravir (EVG) e o raltegravir (RAL) durante a gravidez é essencial para garantir tanto a eficácia do tratamento quanto a segurança para a mãe e o bebê.
No caso do EVG, um estudo farmacocinético (PK) em mulheres grávidas mostrou uma redução significativa na área sob a curva (AUC) e na concentração mínima (Ctrough) durante o terceiro trimestre da gravidez. Em comparação com o período pós-parto, os dados indicaram uma diminuição de 33% na AUC e uma redução de até 65% na Ctrough. Isso significa que as mulheres grávidas têm menores concentrações do medicamento em seu sangue, o que poderia impactar a eficácia do tratamento, embora a supressão viral tenha sido mantida em uma grande maioria das participantes. A absorção do EVG é otimizada quando administrada com alimentos, e deve-se evitar o uso do medicamento com suplementos que contenham minerais, como cálcio ou ferro, comuns em vitaminas pré-natais. Em relação ao efeito sobre o feto, o EVG atravessa a placenta com uma razão média de 0,91 entre o sangue umbilical e o sangue materno. Embora a transferência placentária de EVG seja significativa, as evidências sobre a excreção do medicamento no leite materno ainda são insuficientes.
O uso de EVG em mulheres grávidas não está isento de riscos, sendo essencial que os médicos monitorem a farmacocinética da droga e ajustem as doses conforme necessário para manter a eficácia. Além disso, não há dados suficientes sobre os efeitos da exposição ao EVG durante o primeiro trimestre da gestação para avaliar o risco de defeitos congênitos. Alguns relatos de casos apontam para a ocorrência de anomalias congênitas em bebês expostos ao EVG, como síndrome da banda amniótica e polidactilia ulnar, mas esses casos são raros.
O RAL, por outro lado, tem uma farmacocinética mais variável, tanto entre diferentes pacientes quanto ao longo da gestação. Estudos mostram que as concentrações de RAL diminuem aproximadamente 50% durante a gravidez, mas não há indicações de que isso exija ajustes nas doses, dado o amplo intervalo terapêutico e a tolerabilidade do medicamento. A transferência placentária do RAL também é alta, com uma razão de concentração no sangue umbilical em relação ao sangue materno variando entre 1,2 e 1,5, o que sugere que o medicamento está amplamente disponível para o feto. A eliminação do RAL em recém-nascidos pode ser prolongada e variável, o que requer monitoramento cuidadoso nos primeiros dias de vida.
Embora o uso do RAL seja considerado seguro para a maioria das gestantes, deve-se ter cautela ao administrá-lo em bebês prematuros, pois a imaturidade hepática pode levar ao acúmulo de substâncias tóxicas no organismo. Estudos sobre o uso de RAL em bebês recém-nascidos indicam que ele é eficaz e bem tolerado, com efeitos colaterais raros e leves, como neutropenia transitória e elevação dos níveis de bilirrubina, que são considerados não graves. No entanto, casos raros de reações adversas graves foram relatados, incluindo elevação das transaminases hepáticas maternas e síndrome de reação a medicamentos com eosinofilia, que exigem a suspensão do medicamento e uma avaliação cuidadosa.
A segurança do RAL durante a gravidez tem sido amplamente estudada e a prevalência de defeitos congênitos em bebês expostos ao medicamento no primeiro trimestre é baixa e comparável à da população geral. Em um estudo francês com mulheres grávidas expostas ao RAL, não houve diferença significativa nas taxas de defeitos congênitos entre aquelas que iniciaram o tratamento no primeiro trimestre e aquelas que começaram mais tarde na gestação.
É fundamental que as gestantes em tratamento antirretroviral sejam monitoradas de perto, especialmente em relação à farmacocinética e à resposta viral. A redução das concentrações de ARVs durante a gravidez pode comprometer a eficácia do tratamento, embora a maioria dos estudos mostre que a supressão viral pode ser mantida sem a necessidade de ajustes nas doses, especialmente quando os pacientes apresentam boa adesão ao tratamento. Para os recém-nascidos, o acompanhamento dos efeitos da exposição intrauterina aos ARVs é crucial para garantir que qualquer problema de saúde, como o acúmulo excessivo de medicamentos no organismo, seja rapidamente identificado e tratado.
É importante lembrar que, embora os dados disponíveis sobre a segurança dos ARVs durante a gravidez e a amamentação sejam consistentes e encorajadores, a individualização do tratamento é essencial. Cada gestante pode responder de maneira diferente aos medicamentos, e as características específicas da gravidez devem ser levadas em consideração ao planejar o regime de tratamento antirretroviral. Os benefícios do tratamento para a saúde materna e infantil, incluindo a redução da transmissão vertical do HIV, geralmente superam os riscos, mas uma monitorização contínua e ajustes individuais são fundamentais para garantir a melhor gestão possível da infecção durante a gestação.
Como os Anti-inflamatórios Não Esteroides (AINEs) Influenciam o Tratamento da Febre
A febre continua sendo um dos sintomas mais comuns que levam bebês e crianças a buscar atendimento médico, seja em consultórios ou nos departamentos de emergência. O tratamento da febre, frequentemente, representa um dilema clínico: “tratar ou não tratar”, com controvérsias sobre a prescrição e a possibilidade de efeitos adversos. Em 1987, a Comissão Térmica da União Internacional das Ciências Fisiológicas definiu febre como um “estado de temperatura central elevada, que frequentemente, mas não necessariamente, faz parte das respostas defensivas de organismos multicelulares (hospedeiro) à invasão de matéria viva (microrganismos) ou inanimada, reconhecida como patogênica ou alienígena pelo hospedeiro”. A febre, como componente da resposta febril, envolve um aumento da temperatura central mediado por citocinas, a produção de reações de fase aguda e a ativação de diversos sistemas fisiológicos, endócrinos e imunológicos. Importante é distinguir febre da hipertermia, um aumento não regulado da temperatura corporal, que não envolve citocinas pirógenas e não responde a antipiréticos.
A febre envolve o sistema termorregulador do corpo, uma rede neural complexa que se estende do hipotálamo e sistema límbico até o tronco cerebral inferior, a formação reticular, a medula espinhal e os gânglios simpáticos. Neurônios termossensíveis na região pré-óptica do hipotálamo mantêm a temperatura do corpo dentro de uma faixa estreita, por meio de uma entidade central chamada "ponto de ajuste". Quando a temperatura pré-óptica se eleva acima deste ponto de ajuste, com base nos sinais neuronais circulantes vindos de termossensores pela pele e áreas centrais do corpo, respostas fisiológicas de perda de calor são acionadas. Se a temperatura cair abaixo do ponto de ajuste, respostas de retenção de calor e produção de calor são ativadas. A resposta febril é estimulada por mediadores endógenos da febre, que ativam uma série de respostas para diminuir a perda de calor e aumentar a produção de calor. Esse fenômeno contrastante que produz febre é reconhecido clinicamente como "um aumento da temperatura corporal mediado por pirógenos acima da faixa normal". Neste contexto, a febre é considerada uma resposta adaptativa, potencialmente benéfica para o paciente.
As citocinas são alguns dos pirógenos mais importantes. Essas proteínas pleiotrópicas, intensamente poderosas, funcionam isoladas ou em grupos para transmitir informações de célula para célula dentro de uma rede complexa. A resposta febril é mediada por pirógenos exógenos e endógenos. Pirógenos exógenos, de origem microbiana, induzem as células do hospedeiro, especialmente os macrófagos, a produzir pirógenos endógenos. Os pirógenos endógenos mais comuns incluem IL-1, fator de necrose tumoral α (TNF-α), IL-6 e interferon γ (IFN-γ). Essas citocinas interagem com receptores no hipotálamo anterior, ativando a PLA2, que libera AA plasmático como substrato para a produção de PGE2, catalisada pela COX. O PGE2, por sua vez, redefine o ponto de ajuste hipotálamo e produz febre. Os antipiréticos interrompem esse caminho, produzindo seu efeito farmacológico.
Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) têm eficácia como medicamentos antipiréticos para febre induzida por pirógenos exógenos ou endógenos, especificamente pela inibição da COX, reduzindo a PGE2 hipotálamica e mediadores pró-inflamatórios. Em geral, os AINEs devem ser usados com cautela em pacientes com asma, insuficiência renal ou hepática, distúrbios hemorrágicos, doenças gastrointestinais (principalmente úlceras ou sangramentos) e aqueles em uso de anticoagulantes. O uso de mais de um AINE simultaneamente não é recomendado. AINEs não aspirínicos podem apresentar uma possível sensibilidade cruzada com a aspirina. Efeitos adversos cardiovasculares potenciais dos AINEs incluem efeitos pró-trombóticos, elevação da pressão arterial, redução da perfusão renal, retenção de líquidos e exacerbação de insuficiência cardíaca.
A febre de origem não microbiana também pode responder aos AINEs. Neste caso, sugere-se que os AINEs (como naproxeno, indometacina e diclofenaco) podem ser mais eficazes para febre causada por câncer do que por infecções. Em uma meta-análise, o naproxeno em várias dosagens foi altamente eficaz no tratamento de febre neoplásica e febre de origem desconhecida associada a tumores sólidos e malignidades hematológicas. Embora não se tenha conhecimento de estudos pediátricos que demonstrem essa distinção, tal consideração seria importante para a seleção do fármaco.
O ácido acetilsalicílico (aspirina), como um dos AINEs mais conhecidos, tem dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos amplamente descritos após 80 anos de dosagem pediátrica. Embora eficaz no tratamento da febre, dor e doenças inflamatórias, além de ser um agente antiplaquetário, pode causar diversos efeitos adversos. O ibuprofeno, outro AINE amplamente utilizado, é um inibidor não seletivo da COX e é eficaz como analgésico, anti-inflamatório e antipirético. A sua utilização é aprovada para bebês e crianças a partir de 3 meses de idade. O uso não prescrito de ibuprofeno pode ser responsável pelo aumento dos efeitos adversos reportados em crianças. Para bebês com 6 meses ou mais, crianças e adolescentes, o ibuprofeno é administrado a 5 a 10 mg por kg por dose, a cada 6 a 8 horas, com dose máxima de 400 mg, e limite diário de 40 mg por kg por dia (máximo de 2400 mg para pacientes adultos). Formas variadas de ibuprofeno incluem gotas infantis concentradas e líquidos orais, além de comprimidos mastigáveis e regulares. Embora o uso de ibuprofeno em bebês menores de 6 meses não seja rotulado nas embalagens nos Estados Unidos, a Farmacopéia Nacional Britânica fornece orientações específicas de dosagem para bebês entre 1 a 3 meses.
A controvérsia persiste sobre se a terapia combinada ou alternada com ibuprofeno e paracetamol é superior à terapia com um único medicamento, especialmente no que diz respeito à redução do desconforto e ao perfil de efeitos adversos. Análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas oferecem insights sobre o uso de mais de um antipirético, seja alternadamente ou simultaneamente. O ibuprofeno, com uma duração maior de ação antipirética, é esperado para cobrir os períodos de ineficácia do paracetamol. Consequentemente, esquemas alternados parecem ser uma resposta de pais ou médicos à eficácia antipirética mínima, especialmente após a primeira dose de qualquer um dos medicamentos. Apesar da falta de evidências científicas que comprovem que essa prática seja benéfica, o uso alternado de ibuprofeno e paracetamol é comumente recomendado por pediatras. Embora dois estudos tenham abordado a eficácia antipirética e a segurança de curto prazo da alternância entre paracetamol e ibuprofeno, com resultados variados, essa prática ainda é amplamente utilizada.