Como o Albendazol e Outros Benzimidazóis Atuam no Tratamento de Infecções Helmínthicas

As infecções por helmintos nematoides representam uma preocupação significativa em saúde pública, especialmente em crianças. Tricocefalose, ascariose e ancilostomose, que juntas afetam mais de um bilhão de crianças no mundo, são tratadas com dois medicamentos principais: o albendazol e o mebendazol. Ambos pertencem à classe dos benzimidazóis e atuam de maneira semelhante, mas o albendazol tem algumas vantagens claras, sendo frequentemente preferido em programas de tratamento em massa (MDA) em regiões endêmicas.

Os benzimidazóis atuam ligando-se de forma irreversível à tubulina intracelular nos helmintos, interferindo na sua polimerização e montagem de microtúbulos. A ausência de microtúbulos citoesqueléticos nas células dos parasitas resulta em uma falha no transporte de glicose, levando à diminuição dos níveis de glicogênio e à produção reduzida de ATP. Essa interrupção no fornecimento de energia do parasita provoca sua morte, geralmente por desnutrição, dado que o parasita depende dessa fonte de energia para suas funções vitais.

Além do tratamento de infecções intestinais por nematoides, o albendazol é amplamente utilizado em infecções sistêmicas, como a cisticercose, que é causada pelas formas larvais da tênia Taenia solium. Nesse caso, o albendazol é usado em doses moderadas para alcançar o efeito terapêutico, comparável ao que seria obtido com doses altas de mebendazol. Também é frequentemente administrado como parte do manejo clínico de neurocisticercose, uma condição em que as larvas da T. solium se localizam no cérebro humano e podem permanecer císticas por anos.

O uso de albendazol para neurocisticercose deve ser cuidadosamente monitorado devido à possibilidade de uma resposta inflamatória intensa, que pode causar crises convulsivas e aumentar a pressão intracraniana de forma perigosa. Por isso, é essencial a administração concomitante de corticosteroides e anticonvulsivantes para minimizar esses efeitos. Além disso, a presença de cisticercos oculares deve ser verificada antes do início do tratamento, pois a inflamação associada ao tratamento pode prejudicar permanentemente a visão.

Embora o albendazol tenha indicações específicas para doenças como a hidatidose cística, cisticercose e neurocisticercose, ele é comumente utilizado de forma off-label (fora das indicações aprovadas) para tratar uma série de infecções por helmintos. Entre elas, destacam-se a larva migrans cutânea causada por Ancylostoma braziliense ou Ancylostoma caninum, a enterobíase (lombriga), e também algumas infecções por Strongyloides stercoralis, Capillaria philippinensis e Trichostrongylus. Em casos de teníase, uma infecção por tênia causada por Taenia solium ou Taenia saginata (tênia do boi), o albendazol é frequentemente utilizado devido ao seu custo mais baixo e seu espectro mais amplo de ação, apesar de o praziquantel ser mais eficaz.

Outro uso não aprovado é no tratamento de triquinose, uma infecção causada por Trichinella spiralis. Nesses casos, o albendazol é mais eficaz quando administrado precocemente, atuando nos vermes adultos presentes no intestino antes de sua migração para os músculos, onde causam complicações mais graves. Assim como em outras infecções sistêmicas, a administração de corticosteroides é comumente indicada para reduzir a inflamação causada pelas larvas em morte.

Deve-se também considerar que a eficácia do albendazol pode ser influenciada pela resistência dos parasitas. Embora ainda não tenha sido amplamente documentada, a resistência a antiparasitários tem sido uma preocupação crescente em algumas regiões, tornando essencial o monitoramento contínuo do impacto dos tratamentos em larga escala.

Como as Variantes Genéticas Influenciam a Farmacologia dos Medicamentos: O Caso de TPMT, NUDT15 e Transportadores de Medicamentos

A variante TPMT*3A é a mais comum entre a população em geral, representando 55% de todos os alelos mutantes. Caracteriza-se por duas mutações de transição nucleotídica, G460A e A719G, que resultam em substituições de aminoácidos, como Ala154Thr e Tyr240Cys. Mesmo que uma dessas variantes apareça isoladamente, ela leva à perda de atividade funcional, por meio da produção de proteínas instáveis, sujeitas à degradação proteolítica acelerada. Embora variantes alélicas mais raras envolvam SNPs (polimorfismos de nucleotídeo único) que geram substituições de aminoácidos na região codificadora ou defeitos no splicing intron-exon, o impacto das mutações no gene TPMT pode ser direto e severo.

Essa variação tem uma importância clínica significativa. Pacientes com atividade baixa ou ausente de TPMT têm maior risco de desenvolver mielossupressão grave se tratados com doses convencionais de tiopurinas. As diretrizes mais recentes do CPIC recomendam a redução de até 10 vezes na dose e a modificação da frequência do tratamento, ajustando-o para três vezes por semana, a fim de minimizar os riscos de toxicidade. Além disso, as mudanças na dosagem devem ser baseadas no grau de mielossupressão para os metabolizadores intermediários de TPMT.

No entanto, os pacientes com deficiência de TPMT também podem estar em risco aumentado de recidiva devido à terapia inadequada com tiopurinas. Essa situação se torna ainda mais crítica em pediatria, especialmente no tratamento de doenças como a doença inflamatória intestinal e artrite juvenil, onde o uso de 6-mercaptopurina e azatioprina é comum. Nesse contexto, o risco de efeitos adversos torna-se uma consideração complexa, com ajustes de dosagem necessários para minimizar tanto os riscos quanto os benefícios do tratamento.

Além de TPMT, o gene NUDT15 também desempenha um papel importante na metabolização das tiopurinas. O NUDT15, que codifica uma nucleotídeo diphosfatase, atua transformando compostos genotóxicos, como o tioguanina trifosfato, em monofosfatos menos tóxicos. A presença dos alelos NUDT152 e NUDT153 está associada a um status de metabolizador deficiente, resultando em um risco aumentado de toxicidade devido ao acúmulo de metabolitos ativos de tiopurinas. Pacientes portadores dessas variantes podem precisar de ajustes adicionais na dosagem de tiopurinas para evitar reações adversas graves.

O impacto das deficiências de TPMT também vai além do uso de tiopurinas, com estudos sugerindo uma associação entre essas deficiências e a toxicidade mediada por cisplatina em pacientes com câncer. A cisplatina, um agente quimioterápico usado no tratamento de diversos tipos de câncer, pode induzir perda auditiva, especialmente em crianças, em casos de deficiência de TPMT. Embora os resultados sobre essa associação ainda sejam controversos, ela destaca a importância de considerar variações genéticas na farmacoterapia, particularmente em populações pediátricas.

Além disso, os transportadores de medicamentos desempenham um papel fundamental na distribuição e eliminação de fármacos. Embora as enzimas metabolizadoras sejam frequentemente o foco das investigações farmacogenômicas, os transportadores de medicamentos também têm grande relevância clínica. Transportadores como o regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), que é o alvo do medicamento ivacaftor, exemplificam como a genética pode influenciar diretamente a resposta ao tratamento. A identificação de mutações específicas no CFTR, como a mutação G551D, é essencial para a prescrição de ivacaftor, que melhora a função do canal de cloro em pacientes com fibrose cística. Tais descobertas reforçam a importância da farmacogenômica no ajuste terapêutico, especialmente para condições genéticas específicas.

Portanto, é fundamental que a farmacogenômica seja incorporada de maneira robusta no planejamento do tratamento, para garantir uma abordagem personalizada que maximize a eficácia e minimize os riscos de efeitos adversos. O conhecimento das variações genéticas não se limita apenas aos metabolizadores de fármacos, mas também deve considerar a interação com transportadores de medicamentos, o que permite um tratamento mais preciso e seguro para os pacientes.