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A senescência celular resulta em disfunções teciduais relacionadas à idade, o que leva a problemas na regeneração e ao desenvolvimento de fibrose, além de enfraquecer a resistência dos tecidos às doenças degenerativas. Os mecanismos protetores da senescência celular suportam a supressão tumoral, processos de desenvolvimento e a cicatrização de feridas, mas a presença persistente de células senescentes contribui para o envelhecimento, além de condições médicas associadas. Esse fenômeno ocorre devido ao estresse celular, como danos no DNA ou encurtamento dos telômeros, que ativa as vias p53/p21 e p16INK4a/Rb para interromper a proliferação celular. Inicialmente, essas células senescentes desempenham um papel benéfico na prevenção de câncer, desenvolvimento embrionário e reparo tecidual. No entanto, com o envelhecimento, a acumulação de células senescentes, devido à falha na eliminação, gera inflamação crônica, disfunção tecidual e doenças, evidenciando o papel duplo da senescência celular na saúde e no envelhecimento.
O processo de envelhecimento direciona as células para uma cessação indiscutível de sua capacidade de se dividir, o que resulta no envelhecimento dos tecidos e no dano aos órgãos. Inicialmente, os benefícios das células senescentes se transformam em uma condição desequilibrada, que inicia múltiplas doenças relacionadas à idade. Os processos inflamatórios na aterosclerose acompanham a progressão da osteoartrite, onde os condrócitos senescentes bloqueiam as capacidades de cicatrização da cartilagem e produzem marcadores inflamatórios. A inflamação associada a doenças neurodegenerativas piora, pois as células gliais desenvolvem senescência após sofrerem danos. O principal elemento funcional das células senescentes é fornecer mediadores inflamatórios por meio do fenômeno denominado SASP (senescence-associated secretory phenotype), que libera citocinas, quimiocinas e proteases para modificar o tecido circundante. O aspecto protetor da senescência celular previne o desenvolvimento precoce de câncer por meio da restrição do crescimento celular. No entanto, os fatores secretados pelo SASP criam uma condição inflamatória que acelera o avanço tumoral ao estimular a invasão e a angiogênese, enquanto bloqueia as defesas imunológicas.
A saúde e os eventos patológicos humanos apresentam propriedades duais provenientes da senescência, variando de efeitos protetores a prejudiciais. Novas abordagens terapêuticas devem identificar o motivo da acumulação de células senescentes, como o SASP funciona para combater as doenças relacionadas à idade e desenvolver métodos precisos para eliminar esses grupos celulares tóxicos, mas essencialmente protetores.
A detecção de células senescentes e seus biomarcadores é essencial para estudar suas funções na preservação dos tecidos e na formação de doenças relacionadas à idade. A detecção das células senescentes depende fortemente da expressão de marcadores moleculares únicos, sendo a SA-β-galactosidase o principal marcador, pois mostra a funcionalidade lisossômica em ensaios histoquímicos. A parada do crescimento das células senescentes ocorre por meio da inibição de p16INK4a e p21CIP1/WAF1, e essas células exibem sinais de danos no DNA através da atividade de γ-H2AX. A identificação complexa de células senescentes em tecidos vivos é difícil, pois os marcadores exibem padrões de expressão específicos de cada tecido, interagindo com as atividades dos marcadores e mostrando uma ampla gama de características celulares. Modelos experimentais e novas soluções tecnológicas buscam aprimorar os métodos atuais de detecção da senescência celular, resolvendo as limitações existentes. Pesquisas estão desenvolvendo ferramentas de avaliação que unem métodos de análise proteica com dados transcriptômicos, medições metabólicas e sequenciamento de RNA de célula única para rastrear grupos celulares senescentes.
Os agentes terapêuticos conhecidos como senolíticos ativam mecanismos seletivos de apoptose nas células senescentes, que causam inflamação crônica e disfunção dos órgãos. Assim, esses agentes terapêuticos focam nos elementos das vias de sobrevivência, como BCL-2, BCL-xL e PI3K/AKT, para atacar as células senescentes. A terapia senolítica melhora a duração da saúde e promove a cicatrização tecidual, removendo as células envelhecidas. Um dos medicamentos mais notáveis entre esses agentes é o dasatinibe, juntamente com o navitoclax e a quercetina. Pesquisas pré-clínicas anteriores demonstraram a eficácia desses tratamentos em modelos de osteoartrite, fibrose pulmonar e aterosclerose, avançando para terapias humanas que buscam melhorar doenças relacionadas à idade e o envelhecimento.
Por outro lado, os compostos terapêuticos conhecidos como senomórficos funcionam de maneira diferente, interrompendo o processo de apoptose das células senescentes. Esses compostos ajudam a reduzir o fenótipo secretor associado à senescência (SASP), que gera a maquinaria inflamatória e os processos de remodelação tecidual, que causam inflamação relacionada à idade e expansão do câncer, além de agravar os tecidos. Os medicamentos injetáveis restringem a produção de fatores pró-inflamatórios, como IL-6 e IL-8, e as metaloproteinases de matriz (MMPs), mas mantêm os mecanismos protetores das células envelhecidas intactos. A combinação de rapamicina, metformina e inibidores de JAK demonstrou sua capacidade de realizar funções senomórficas. Esses compostos terapêuticos mostram características promissoras de segurança para o uso médico, pois causam danos mínimos às células sem interromper a saúde normal dos tecidos.
Os profissionais médicos estão avançando com os estudos de senoterapia de pesquisas pré-clínicas para os primeiros estágios de ensaios clínicos, devido ao crescente interesse em tratar doenças relacionadas à idade por meio de terapias com células senescentes. Como parte de sua avaliação clínica, os medicamentos UBX1325 e UBX0101 estão sendo avaliados para tratar doenças como edema macular diabético e osteoartrite. Especialistas médicos também avaliam como a fisetina, juntamente com a medicação de dasatinibe-quercetina, afeta as mudanças funcionais em pacientes idosos durante os estudos em andamento. Além disso, os pesquisadores estão investigando as propriedades de retardamento do envelhecimento da metformina por meio do projeto TAME, com investigações exclusivas.
O estudo completo da senescência celular exige modelos experimentais que realizem caracterizações físicas. Sistemas de cultura celular usando fibroblastos e células epiteliais permitem que os cientistas investiguem fenômenos de início de senescência e meçam o estabelecimento da parada do ciclo celular e os sinais secretórios evidentes durante o envelhecimento celular por meio do SASP. Esses modelos laboratoriais permitem que cientistas modifiquem elementos de estresse separadamente, alterando condições de danos oxidativos, danos no DNA e ativação de oncogenes. A pesquisa fisiológica sobre os efeitos das células senescentes nos mecanismos de envelhecimento e seu impacto nas funções de reparo tecidual e desenvolvimento de câncer requer modificação genética de camundongos de laboratório para estudos em animais vivos. Esses modelos de pesquisa permitem que os cientistas analisem as interações entre as células senescentes e seus componentes do sistema imunológico.
Como a Senescência Celular Está Ligada ao Envelhecimento e às Doenças Neurodegenerativas?
A senescência celular, um processo biológico em que as células param de se dividir, desempenha um papel significativo no envelhecimento e no desenvolvimento de várias doenças neurodegenerativas, incluindo a Doença de Alzheimer (DA). Este fenômeno, que pode ser desencadeado por diversos fatores como danos ao DNA, estresse oxidativo e encurtamento dos telômeros, é uma resposta protetora das células, mas também pode ter consequências adversas a longo prazo. Na DA, um dos principais marcadores da doença são as placas de proteína beta-amiloide (Aβ) e os emaranhados de tau, que afetam estruturas cerebrais essenciais como o córtex e o hipocampo. Esses danos celulares são acompanhados pela morte de neurônios, disfunção sináptica e uma degeneração progressiva das funções cognitivas.
A senescência celular, embora seja um mecanismo natural de defesa contra o câncer, pode ser contraproducente no contexto de doenças neurodegenerativas. Quando as células entram em senescência, elas alteram seu comportamento e começam a secretar um conjunto de moléculas inflamatórias conhecido como SASP (Secretory Associated Senescence Phenotype). Essas substâncias, incluindo citocinas, quimiocinas e enzimas de remodelação da matriz extracelular, contribuem para a inflamação crônica e o agravamento das doenças relacionadas à idade. No cérebro, a presença de células senescentes pode levar ao agravamento da neuroinflamação, uma característica fundamental de várias condições neurodegenerativas, incluindo a Doença de Alzheimer.
O impacto da senescência celular não é limitado a um único tipo de célula. A senescência pode ocorrer em uma variedade de células cerebrais, como neurônios, células gliais e células endoteliais, e suas consequências são profundas. No caso dos neurônios, a perda de funções devido à senescência pode resultar em comprometimento cognitivo e na progressão de doenças como Alzheimer e Parkinson. Além disso, células gliais senescentes também estão envolvidas no agravamento da inflamação cerebral e na modulação da resposta imune, o que pode acelerar a neurodegeneração.
O envelhecimento das células do sistema nervoso é um dos fatores mais complicados na busca por tratamentos eficazes para doenças como a DA. À medida que envelhecemos, a capacidade do corpo de reparar o dano celular e combater a inflamação diminui. Esse declínio no poder regenerativo celular está intimamente ligado ao envelhecimento das células do sistema nervoso e à sua eventual falha em manter a homeostase cerebral. O resultado disso é o acúmulo de danos celulares e a progressão de doenças neurodegenerativas, as quais desafiam profundamente as funções cognitivas e a qualidade de vida do paciente.
Pesquisas recentes têm explorado o uso de terapias senolíticas — substâncias capazes de remover as células senescentes do organismo. A ideia é que, ao eliminar essas células prejudiciais, seria possível retardar o envelhecimento celular e até mesmo prevenir ou tratar doenças como Alzheimer, ao reduzir a neuroinflamação e restaurar a função neuronal. No entanto, o uso de senolíticos como abordagem terapêutica ainda está em estágios experimentais, e os cientistas precisam entender melhor os efeitos colaterais e a eficácia dessas terapias.
É importante compreender que, embora a senescência celular seja vista principalmente como uma resposta à lesão ou ao estresse, ela tem um papel duplo. Por um lado, ela serve para prevenir a proliferação descontrolada de células danificadas, como ocorre no câncer. Por outro, a permanência dessas células no organismo pode ser prejudicial, contribuindo para a inflamação crônica e para o desenvolvimento de doenças relacionadas ao envelhecimento. Nesse contexto, o conceito de “senoterapia” está ganhando atenção. Trata-se de terapias que visam manipular a senescência celular de forma a mitigar seus efeitos negativos, como a inflamação e a deterioração dos tecidos. O uso de senolíticos é uma dessas abordagens, que pode ser usada para "limpar" o organismo de células senescentes, promovendo assim a saúde e o rejuvenescimento dos tecidos.
Além disso, o envelhecimento não afeta apenas as células senescentes, mas também o ambiente celular, incluindo as mitocôndrias. O funcionamento das mitocôndrias, essenciais para a produção de energia celular, diminui com a idade, o que exacerba a senescência e a inflamação celular. A disfunção mitocondrial tem sido associada ao aumento da senescência celular e ao agravamento de doenças neurodegenerativas, pois ela leva a um aumento no estresse oxidativo e na ativação de vias inflamatórias.
Portanto, uma abordagem multidisciplinar e integrativa é necessária para combater os efeitos do envelhecimento celular no cérebro. Pesquisas envolvendo desde a modulação genética até o uso de intervenções dietéticas e farmacológicas estão sendo desenvolvidas. Estratégias nutricionais, como o uso de compostos senomórficos — que podem reverter algumas das características da senescência sem eliminar completamente as células senescentes — também estão em estudo, visando equilibrar os benefícios de limitar os danos celulares enquanto preservam as funções biológicas vitais.
As terapias atuais para doenças neurodegenerativas, como Alzheimer, ainda estão longe de serem curativas, e muitas delas se concentram apenas em aliviar os sintomas, em vez de tratar a causa subjacente. No entanto, as pesquisas que buscam entender e manipular a senescência celular podem abrir novas portas para tratamentos que alterem o curso dessas doenças. A manipulação da senescência celular, seja pela remoção das células senescentes ou pela modulação dos efeitos das substâncias secretadas por elas, promete transformar o tratamento do envelhecimento e das doenças neurodegenerativas.