A descoberta tardia de que as recomendações de dosagem para diversos medicamentos antimaláricos em crianças eram subótimas levou a uma revisão profunda das orientações clínicas. A coleta de dados de eficácia de medicamentos e estudos farmacocinéticos (PK) com pacientes individuais, juntamente com a realização de meta-análises, contribuiu para a reformulação das diretrizes de dosagem em crianças para dois antimaláricos importantes de classes diferentes: artesunato parenteral (para malária grave) e diidroartemisinin–piperaquina (para malária não complicada). As diretrizes de dosagem pediátrica para amodiacuína, SP (sulfadoxina-pirimetamina) e artemeter–lumefantrina também podem precisar de ajustes. A maioria dos dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos (PK–PD) em crianças foi gerada em ensaios de campo utilizando uma abordagem PK populacional com ensaios de medicamentos adaptados e validados para volumes pequenos de sangue.

As propriedades farmacodinâmicas dos antimaláricos são relativamente fáceis de avaliar, pois a eliminação do parasita da circulação pode ser documentada facilmente por microscopia com lâminas de sangue coradas. No entanto, existem duas ressalvas importantes: 1) Em malária falciparum, os eritrócitos parasitados se sequestram na microcirculação, portanto, as densidades periféricas de parasitas não refletem a biomassa total de parasitas, o que é particularmente relevante para a malária grave. 2) O nível de detecção da microscopia para a parasitemia de malária é aproximadamente 50.000 parasitas por mL (equivalente a cerca de 10⁸ no corpo de um adulto), o que significa que um esfregaço de sangue negativo não implica que todos os parasitas foram eliminados ou mortos, e o recrudescimento pode ainda ocorrer.

Na malária grave, é crucial que as concentrações terapêuticas sejam alcançadas rapidamente para maximizar a eliminação dos parasitas e prevenir um desfecho fatal. Classes de medicamentos com uma especificidade de ação mais ampla, como os derivados de artemisinina, que matam os trofozoítos mais jovens e também parasitas mais maduros, reduzem as densidades parasitárias de forma mais rápida do que outras classes. O modelo de infecção controlada de malária em humanos (CHMI) tem possibilitado uma previsão mais precisa das propriedades PK–PD de novos medicamentos, embora o modelo não seja perfeito. Uma das limitações dessa abordagem é que os voluntários não apresentam sintomas da doença, o que pode subestimar o impacto do estado da doença na biodisponibilidade oral e na função esplênica.

Para otimizar as doses de novos antimaláricos, sugere-se a estimativa da concentração inibitória mínima (MIC) dos medicamentos em pacientes infectados, acompanhando a densidade parasitária abaixo do nível de detecção da microscopia, utilizando métodos de PCR ultrassensíveis. A dosagem pediátrica baseada em idade, em vez de peso ou área de superfície, tem se mostrado mais conveniente, e foi compilado um banco de dados de idade e peso para crianças de países de baixa e média renda, o que tem sido útil para criar faixas de dosagem para alguns antimaláricos.

Embora a maioria dos antimaláricos seja bem tolerada e segura, surgiram preocupações com a segurança de alguns medicamentos após sua liberação, como taquicardias fatais associadas ao halofantrine, levando ao seu desuso, e agranulocitose causada pela amodiacuína. Além disso, hepatotoxicidade e reações graves na pele foram observadas após o uso de SP para quimioprofilaxia em viajantes na década de 1980. Mais recentemente, a hemólise retardada pós-artesunato foi observada em viajantes com altas densidades parasitárias. Esses efeitos adversos demonstram a complexidade da segurança dos medicamentos e a necessidade de monitoramento contínuo durante o tratamento.

O tratamento da malária grave ou congênita é realizado inicialmente com medicamentos parenterais. A escolha do tratamento varia conforme a espécie de Plasmodium infectante, a apresentação clínica e as informações mais recentes sobre a suscetibilidade aos medicamentos na área onde a malária foi contraída. O artesunato intravenoso é o medicamento de escolha devido à sua eficácia comprovada na redução da mortalidade, embora alguns países ainda dependam de medicamentos menos eficazes, como o arteméter intramuscular e a quinina parenteral.

O tratamento inicial deve ser iniciado o mais rapidamente possível para evitar complicações fatais, e o artesunato intravenoso tem mostrado ser significativamente mais eficaz do que a quinina para o tratamento de malária grave, conforme evidenciado pelos grandes estudos SEAQUAMAT e AQUAMAT, que demonstraram claramente a superioridade do artesunato.

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Como os Agentes Anti-hipertensivos Influenciam a Pressão Arterial em Crianças e Jovens?

Os medicamentos utilizados para o tratamento da hipertensão em crianças são variados, e seu uso deve ser cuidadosamente monitorado, pois as respostas aos tratamentos podem diferir substancialmente entre as faixas etárias e condições específicas. Entre os medicamentos mais comuns estão os antagonistas de aldosterona, os diuréticos e os agentes adrenérgicos, que atuam em mecanismos fisiológicos diferentes, mas interligados.

A espironolactona e a eplerenona, por exemplo, são antagonistas dos receptores mineralocorticoides que bloqueiam a ação da aldosterona, hormônio que promove a retenção de sódio e a excreção de potássio, elevando assim a pressão arterial. Esses medicamentos atuam de maneira eficaz ao bloquear a ligação da aldosterona, o que resulta em uma diurese suave e uma redução na perda de potássio urinário. Isso é particularmente importante, pois uma das consequências do tratamento da hipertensão em crianças é o risco de desequilíbrios eletrolíticos. Embora a eplerenona tenha demonstrado eficácia em uma pesquisa randomizada, seu efeito sobre a redução da pressão arterial parece não depender diretamente da dosagem, sendo a dose de 50 mg duas vezes ao dia a mais eficaz comparada ao placebo. A espironolactona, embora tenha um perfil similar, não é frequentemente usada como terapia isolada, dado o maior risco de efeitos colaterais.

Os diuréticos, em particular os poupadores de potássio, como o triamtereno e o amiloride, também desempenham um papel importante no manejo da hipertensão pediátrica. Embora os dados sobre o uso isolado de diuréticos em crianças sejam limitados, eles são frequentemente indicados como terapia adjuvante, especialmente quando combinados com inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), que ampliam os efeitos hipotensores desses agentes. O uso de diuréticos como terapia inicial para certos tipos de hipertensão tem mostrado benefícios significativos, embora sempre deva ser feito com cuidado para monitorar possíveis complicações, como a hipocalemia.

No que diz respeito aos agentes adrenérgicos, o sistema nervoso simpático tem um papel central na regulação da pressão arterial. A liberação de norepinefrina e a ativação dos receptores α e β adrenérgicos modulam a resistência vascular e a contratilidade cardíaca. Por exemplo, os receptores α1, localizados nos músculos lisos vasculares, ao serem estimulados, provocam vasoconstrição e aumento da pressão arterial. Já os receptores β1, predominantemente no coração, aumentam a frequência cardíaca e a força de contração, contribuindo para a elevação da pressão.

Os antagonistas adrenérgicos, como os bloqueadores α e β, têm um efeito oposto. O bloqueio dos receptores α1 reduz a resistência vascular e diminui a pressão arterial. Agentes como a clonidina e a guanfacina, que atuam no sistema nervoso central, diminuem a atividade simpática e são usados, embora de forma mais restrita, para o controle da hipertensão. A clonidina, por exemplo, é um agonista α2 central que reduz a liberação de norepinefrina, resultando em uma diminuição da pressão arterial. Contudo, seu uso pode ser limitado devido aos efeitos adversos, como sedação e boca seca, que podem ser problemáticos em crianças.

Além desses, os antagonistas α1, como a prazosina, raramente são utilizados em crianças devido à sua eficácia limitada e ao risco de efeitos colaterais. Em situações de hipertensão aguda secundária a excessos de catecolaminas, como no caso do feocromocitoma, medicamentos como a fenoxibenzamina são usados para bloquear os receptores α1 e α2, reduzindo a pressão arterial de forma eficaz, embora possam induzir efeitos como taquicardia, que devem ser controlados com agentes β.

O uso desses agentes deve ser cuidadosamente ajustado, levando em consideração as características individuais de cada paciente, a presença de comorbidades e a necessidade de monitoramento contínuo da função renal, eletrólitos e sinais vitais. Além disso, a escolha do medicamento depende não apenas da eficácia demonstrada em ensaios clínicos, mas também da tolerabilidade do paciente aos efeitos adversos e do contexto específico da hipertensão (primária ou secundária a outras condições).

Além disso, é essencial que o tratamento da hipertensão em crianças não seja unicamente farmacológico. Mudanças no estilo de vida, como dieta equilibrada, atividade física regular e controle do estresse, devem ser considerados componentes complementares na abordagem terapêutica. A adesão ao tratamento e o acompanhamento regular também são fatores cruciais para o sucesso do controle da pressão arterial ao longo do tempo, especialmente em uma faixa etária em que os efeitos a longo prazo da hipertensão podem ser subestimados.

Interações medicamentosas com corticosteroides e seus efeitos no tratamento

As interações medicamentosas com corticosteroides são um tema fundamental para a segurança e eficácia de tratamentos que envolvem essas substâncias. Os corticosteroides, conhecidos por sua potente ação anti-inflamatória e imunossupressora, podem ser utilizados em diversas condições médicas, desde doenças autoimunes até doenças respiratórias. Contudo, seu uso pode ser complexificado quando administrados junto a outros medicamentos, resultando em efeitos adversos significativos que variam de alterações no metabolismo até riscos elevados de toxicidade. A compreensão dessas interações é essencial para evitar complicações e otimizar o tratamento.

Uma das interações mais notáveis envolve medicamentos que alteram o efeito hipotensivo dos corticosteroides, como os bloqueadores β e os bloqueadores de canais de cálcio. Estes podem antagonizar o efeito hipotensivo, prejudicando a resposta desejada, especialmente em pacientes com hipertensão ou distúrbios cardiovasculares. Da mesma forma, fármacos como a hidralazina e o clonidina possuem efeito semelhante, podendo prejudicar o controle da pressão arterial durante o tratamento com corticosteroides. O uso concomitante de diuréticos também merece atenção, pois pode antagonizar o efeito diurético dos corticosteroides, além de aumentar o risco de hipocalemia, especialmente em pacientes que utilizam diuréticos do tipo tiazídicos ou de alça.

Por outro lado, medicamentos como a aspirina e outros anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) podem aumentar o risco de sangramentos gastrointestinais e ulceração, especialmente quando combinados com corticosteroides. Este é um risco importante em pacientes que já possuem condições gástricas preexistentes ou em terapias prolongadas com esses medicamentos. Os corticosteroides também podem interagir com agentes anticoagulantes como os cumarínicos, alterando seu efeito anticoagulante, o que pode levar a complicações hemorrágicas graves. Além disso, a administração de medicamentos como os barbitúricos e a primidona pode acelerar o metabolismo dos corticosteroides, reduzindo sua eficácia terapêutica.

Entre os fármacos que afetam diretamente o metabolismo dos corticosteroides, destacam-se os antimicrobianos como eritromicina e cetoconazol, que podem inibir a metabolização dos corticosteroides, elevando suas concentrações plasmáticas e aumentando o risco de efeitos colaterais. De maneira inversa, medicamentos como rifamicinas e carbamazepina podem acelerar o metabolismo dos corticosteroides, diminuindo sua eficácia. Esse tipo de interação é particularmente relevante em pacientes com doenças crônicas que requerem uso contínuo de corticosteroides.

O uso de anticoncepcionais orais também pode interferir nos níveis plasmáticos de corticosteroides, com estrogênios aumentando a concentração dos mesmos. Esse efeito pode ser crucial em pacientes em tratamento para condições como insuficiência adrenal, onde um controle rigoroso da dosagem de corticosteroides é necessário. Já o uso de agentes imunossupressores como a ciclosporina pode aumentar a concentração plasmática de corticosteroides, trazendo consigo o risco de toxicidade, especialmente em doses altas.

No contexto da gravidez e lactação, a segurança do uso de corticosteroides tem sido amplamente estudada. Corticosteroides como betametasona e dexametasona atravessam facilmente a placenta, enquanto a hidrocortisona e a prednisolona são substâncias que, apesar de passarem para o feto, são parcialmente inativadas durante o processo. Embora não haja evidências conclusivas de aumento de anomalias congênitas devido ao uso de corticosteroides, o uso prolongado durante a gestação pode estar relacionado a um risco maior de retardo no crescimento intrauterino. Além disso, a administração de altas doses de corticosteroides pode suprimir a função adrenal do recém-nascido, embora esse efeito seja geralmente reversível após o nascimento.

Outro aspecto importante é o processo de retirada de corticosteroides. A interrupção abrupta, especialmente após tratamentos prolongados, pode causar sintomas graves devido à insuficiência adrenal. A retirada gradual é, portanto, essencial, ajustando a dose aos níveis fisiológicos do organismo, para evitar complicações como a insuficiência adrenal aguda. A vigilância durante este processo é crucial, pois qualquer indicação de recidiva da condição que motivou o uso do corticosteroide deve ser tratada com rapidez.

Recentemente, avanços significativos têm sido feitos na pesquisa e desenvolvimento de corticosteroides sintéticos com o objetivo de minimizar efeitos colaterais e imitar os ritmos circadianos do cortisol. Preparações como o Plenadren®, que combina liberação imediata e retardada de hidrocortisona, demonstraram melhorar a qualidade de vida dos pacientes e reduzir o ganho de peso, um efeito colateral comum nos tratamentos com corticosteroides. Essas novas formulações, como o Chronocort®, que imita as flutuações naturais dos níveis de cortisol, representam um progresso na busca por um tratamento mais fisiológico e menos tóxico.

Ademais, é importante destacar que nem todas as interações medicamentosas se aplicam aos corticosteroides usados para ação tópica ou inalatória, já que, nesses casos, os efeitos sistêmicos são reduzidos.

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