Jakie są perspektywy syntezy heterocykli poprzez fotochemiczną transformację 2H-aziryn?

Synteza heterocyklicznych związków za pomocą fotochemicznej transformacji 2H-aziryn stanowi obszar badań o rosnącym znaczeniu i potencjale rozwoju. Tradycyjnie, transformacje te opierały się na użyciu promieniowania ultrafioletowego, co przez ostatnie dziesięć lat było dominującą metodą inicjacji reakcji. Jednakże wraz z rozwojem i popularyzacją katalizy światłem widzialnym, która jest bardziej ekologiczną i zrównoważoną alternatywą, zainteresowanie wykorzystaniem 2H-aziryn w tych warunkach znacząco wzrosło.

Wykorzystanie światła widzialnego umożliwia dostęp do nowych mechanizmów reakcji, takich jak aktywacja przez kompleksy donora-akceptora elektronów (EDA) czy reakcje zachodzące z udziałem rodników. Pomimo obiecujących wyników, badania dotyczące fotochemicznej syntezy heterocykli z 2H-aziryn przy użyciu tych nowoczesnych technik są nadal na wczesnym etapie rozwoju. Brakuje szczegółowych opisów reakcji, w których 2H-aziryny działają jako akceptory rodników lub wchodzą w skład kompleksów EDA aktywowanych światłem widzialnym.

W literaturze przeważają doniesienia dotyczące tradycyjnych mechanizmów, takich jak fotodimeryzacje, fotocykloaddycje czy otwarcia pierścienia prowadzące do nowych struktur heterocyklicznych. Jednak potencjał do odkrycia nowych, innowacyjnych reakcji otwarcia pierścienia i jego funkcjonalizacji jest ogromny. Przyszłe badania mogą przynieść rewolucyjne metody syntezy, które pozwolą na selektywną modyfikację 2H-aziryn z wykorzystaniem bardziej przyjaznych środowisku źródeł światła.

Należy także zauważyć, że zrozumienie mechanizmów reakcji, w szczególności roli przejściowych form rodnikowych czy kationowych, ma kluczowe znaczenie dla dalszego rozwoju tego obszaru. Głębsza analiza kinetyki, wpływu różnych fotokatalizatorów oraz oddziaływań międzycząsteczkowych otworzy drogę do bardziej efektywnej i przewidywalnej syntezy. Równocześnie istotne jest uwzględnienie stabilności 2H-aziryn i ich podatności na fotooksydację czy inne reakcje uboczne pod wpływem światła.

Obecne trendy wskazują na rosnące zainteresowanie zastosowaniami 2H-aziryn w syntezie farmaceutycznej i materiałowej, gdzie heterocykliczne struktury odgrywają fundamentalną rolę. Łączenie ekologicznych źródeł energii ze zdolnościami reaktologicznymi 2H-aziryn może przyczynić się do bardziej zrównoważonego rozwoju chemii organicznej, zmniejszając emisję szkodliwych produktów i zużycie energii.

Dodatkowo, w kontekście przyszłych badań ważne jest uwzględnienie aspektów technologicznych, takich jak zastosowanie reaktorów przepływowych, które pozwalają na precyzyjną kontrolę warunków reakcji fotochemicznych oraz zwiększenie ich wydajności i bezpieczeństwa. Przyszłość syntezy heterocykli z 2H-aziryn może zatem być ściśle powiązana z integracją zaawansowanych metod fotochemicznych i nowoczesnych rozwiązań inżynieryjnych.

Ważne jest także rozumienie, że rozwój w tym obszarze wymaga interdyscyplinarnego podejścia, łączącego chemię organiczną, fotochemię, fotofizykę oraz inżynierię chemiczną. Tylko takie kompleksowe spojrzenie pozwoli w pełni wykorzystać potencjał 2H-aziryn jako prekursorów w tworzeniu złożonych struktur heterocyklicznych.

Jak procesy fotoindukowane mogą wpłynąć na reakcje dearomatyzacyjne heteroaromatycznych związków?

Reakcje fotoindukowane z udziałem oksydacyjnego lub redukcyjnego wygaszania stanowią szeroką kategorię procesów, które wywierają istotny wpływ na syntezę związków chemicznych o wysokiej reaktywności. W szczególności, reakcje dearomatyzacyjne, realizowane przy udziale fotosensybilizatorów w stanie wzbudzonym, stanowią obiecującą metodę uzyskiwania skomplikowanych struktur cyklicznych. W przypadku takich reakcji mechanizm wymiany elektronów między cząsteczkami jest możliwy dzięki oddziaływaniom na poziomie stanu tripletowego, a efektywność tego procesu zależy od zdolności fotosensybilizatorów do transferu energii.

Jednym z istotniejszych przykładów takich reakcji jest fotoindukowana reakcja dearomatyzacyjna indoli, gdzie procesy przeniesienia energii na stan wzbudzony odgrywają kluczową rolę w umożliwieniu reakcji cykloaddycji. Na przykład, intramolekularna dearomatyzacyjna reakcja cykloaddycji [2+2] indoli z alkenami, zachodząca w obecności odpowiedniego fotosensybilizatora, została szczegółowo zbadana za pomocą obliczeń DFT. Reakcja ta zachodzi w wyniku przejścia z podstawowego stanu indolu do stanu tripletowego, gdzie cząsteczka indolu staje się bardziej reaktywna, umożliwiając utworzenie intermediatów biradikalowych. Przemiany te, dzięki zastosowaniu energii wzbudzenia, prowadzą do powstania produktów o bardziej złożonych strukturach, takich jak skomplikowane spiroindoliny.

Przewagę takich reakcji stanowi fakt, że reakcje dearomatyzacyjne, realizowane za pomocą mechanizmu transferu energii, są nie tylko termodynamicznie korzystne (ΔG° < 0), ale również łatwe kinetycznie, ponieważ bariera energetyczna dla przejścia przez stan przejściowy jest stosunkowo niska. Na przykład, w przypadku wspomnianej cykloaddycji [2+2] indoli z alkenami, energia aktywacji wynosi zaledwie 12.7 kcal/mol, co czyni tę reakcję bardzo efektywną. Tego rodzaju reakcje wykazują również bardzo dobrą selektywność, dzięki czemu można je zastosować do syntez związków chemicznych o wysokiej specyficzności i złożonej budowie.

Poza indolami, także inne heteroaromaty, takie jak pirrole, pirydyny czy furanosy, wykazują wysoką reaktywność w tego typu reakcjach. Na przykład, w 2019 roku grupa You zaprezentowała reakcję dearomatyzacyjną [2+2] z alkenami, w której indole aktywowane przez transfer energii za pomocą fotosensybilizatora Ir(dFCF3ppy)2(dtbbpy)PF6 reagowały z alkenami, tworząc związki cykliczne. Przeprowadzone obliczenia DFT dostarczyły cennych informacji na temat energetycznych profili reakcji, wskazując na mechanizm transferu energii i jego wpływ na selektywność reakcji. Wykazano, że reakcje te są wysoce kompatybilne z wieloma grupami funkcyjnymi, a produkty reakcji osiągają bardzo wysokie wydajności, osiągając do 99% wydajności.

Warto dodać, że reakcje dearomatyzacyjne z udziałem alkenów mogą również obejmować związki o bardziej złożonych strukturach, takie jak alkinoidy, które przy odpowiednich warunkach również wchodzą w reakcję z heteroaromatycznymi fotosensybilizatorami. W 2021 roku grupa Oderinde opracowała reakcję intermolekularnej dearomatyzacyjnej cykloaddycji [2+2] heteroarenów z alkenami, która była inicjowana przez proces transferu energii. Stosowanie szerokiej gamy substratów takich jak alkeny i alkinoidy umożliwiło uzyskanie produktów o bardzo złożonych szkieletach chemicznych, co stanowi dużą zaletę w syntezach naturalnych produktów i kandydatów do leków.

Dalsze badania nad reakcjami dearomatyzacyjnymi z udziałem fotosensybilizatorów mogą prowadzić do rozwoju nowych metod syntetycznych, szczególnie w kontekście uzyskiwania związków bioaktywnych. Istotne jest, że procesy te mogą być kontrolowane nie tylko na poziomie energetycznym, ale także przestrzennym, umożliwiając tworzenie produktów o precyzyjnie określonej stereochemii.

Pojawienie się nowych materiałów, takich jak TADF (thermally activated delayed fluorescence) fotosensybilizatory, otwiera nowe możliwości w zakresie zastosowań w tej dziedzinie. Stosowanie stabilnych i dostępnych materiałów organicznych, jak ACR-IMAC, może zastąpić drogie kompleksy metaliczne, zapewniając równie wysoką skuteczność w reakcjach dearomatyzacyjnych. Takie innowacje w zakresie materiałów i metodologii reakcji stanowią krok ku bardziej ekologicznym i wydajnym metodom syntez heterocyklicznych związków organicznych.

Jak działają reakcje fotoindukowanej dearomatyzacji heteroarenów przez przeniesienie energii?

Interesujące procesy fotoindukowanej dearomatyzacji heteroarenów, oparte na przeniesieniu energii, prowadzą do powstania złożonych układów pierścieniowych o unikatowej architekturze. W reakcjach, gdzie analog chlorku cynamonylowego podlega ponownemu wzbudzeniu, podstawnik 6-Cl na pierścieniu benzenoidowym inicjuje homolityczne rozerwanie wiązania C–Cl, co następnie prowadzi do sekwencji tworzenia wiązań C–C i C–Cl, w wyniku czego powstaje strukturalnie niepowtarzalny układ pierścieniowy 6-5-4-3, z zachowaniem wysokiej diastereoselektywności. Gdy zastosowano chinoliny podstawione grupą 8-CO2Me, uzyskano pierścienie 6-4-6 powstałe w wyniku otwarcia i ponownego zamknięcia pierścienia, wyzwolonego przez drugie przeniesienie energii. Te mechanistyczne propozycje potwierdzono obliczeniami DFT, które dostarczyły szczegółowego wglądu w energię i dynamikę poszczególnych etapów reakcji.

W 2022 roku zespoły Houka, Gloriusa, Chena i Browna wykazały, że alleny mogą efektywnie uczestniczyć w dearomatyzującej [4+2] cykloadycji z chinolinami, przy obecności promotora kwasu Lewisa BF3·OEt2. Reakcje z allenami 1,1-distyrylowanymi i wewnętrznymi przebiegały sprawnie, dając produkty o wysokich wydajnościach i stosunku izomerów Z/E od 1,8 do 5:1. Natomiast zastosowanie allenów 1,3-distyrylowanych wiązało się z umiarkowanym wydaniem z powodu znacznego efektu sterycznego.

W 2023 roku Houk i Glorius przedstawili orto-selektywną dearomatyzującą [2π+2σ] fotocykloadycję heteroarenów bicyklicznych z bicyklo[1.1.0]butanami (BCB). Ze względu na unikalną budowę tych BCB, uwolnienie naprężenia pierścienia sprzyjało efektywnemu przebiegowi reakcji i uzyskaniu produktów z wydajnością do 89%. W przeciwieństwie do wcześniejszych cykloaddycji chinolin z alkenami, izomeryzacja wyzwalana przez drugie wzbudzenie fotonowe była ograniczona. Mechanizm przewiduje dwie ścieżki: pierwsza to stopniowa cykloadycja poprzez kompleks z kwasem Lewisa i pośrednik biradikalny, druga zaś – reakcja przeniesienia pojedynczego elektronu z fotoakceptorem Ir(III)*, tworząca kationy rodnikowe, które w łańcuchowym procesie prowadzą do produktów. Obecność tych kationów została potwierdzona przez pułapkę nukleofilową.

Metody oparte na przeniesieniu energii umożliwiają również chemoselektywną redukcję chinolin i izochinolin (2023, zespoły Chena i Ma). Poprzez kompleksowanie z Gd(OTf)3, energia tripletowa heteroarenów ulega obniżeniu względem grup bocznych, co pozwala na selektywne przeniesienie energii i w konsekwencji na hydrogenujące, foto-Birchowe przekształcenie. Dzięki temu pewne grupy nienasycone, które byłyby niekontrolowanie redukowane termicznie, pozostają nienaruszone. Obliczenia DFT wyjaśniły źródła tej chemoselektywności.

Wśród reakcji heteroarenów takich jak benzotiofeny, benzofurany i indole, ważne miejsce zajmują intermolekularne dearomatyzujące cykloadycje [2+2] z α,β-nienasyconymi olefinami. Badania spektroskopowe i elektrochemiczne pozwoliły na dobór fotosensyfikatora o wyższej energii tripletowej i niższym potencjale redukcyjnym, co zapobiegało niepożądanemu przeniesieniu elektronu. Efekt ten umożliwił uzyskanie cykloaduktów o umiarkowanej do dobrej wydajności i umiarkowanej diastereoselektywności.

Również reakcje intramolekularne dearomatyzujące, z wykorzystaniem fotosensyfikatorów takich jak 4CzIPN lub tioksanton, pozwalają na budowę skomplikowanych trójwymiarowych układów poli- lub wielopierścieniowych. Procesy te przebiegają przez wzbudzenie moiety cynamonylowej, tworzenie się biradikalnych pośredników, przemiany międzystanowe i rekombinację rodnikową. U naphnalenów obserwuje się najpierw produkty [2+2], które następnie podlegają przekształceniom w produkty [4+2], natomiast u pochodnych benzenu nie wykryto produktów [2+2].

Z kolei dearomatyzująca [2+2] cykloadycja benzofuranów i benzotiofenów z maleimidami, napędzana przez przeniesienie energii, zachodzi przez wzbudzenie maleimidu, a nie heteroarenu. Zjawisko to zostało potwierdzone badaniami luminescencyjnymi oraz absorpcyjnymi UV-Vis. Wprowadzenie dużych podstawników na areny lub reagent znacznie zwiększa diastereoselektywność do wartości 20:1.

Intramolekularne reakcje dearomatyzujące, obejmujące sekwencje cykloadycji allenu i alkenu oraz selektywne reakcje retro [2+2], zostały opisane w 2024 roku przez zespół Maestriego. Reakcja ta jest wykluczona u N-substytuowanych indoli i pirolów, co przypisuje się efektom sterycznym. Obliczenia DFT wspierają mechanistyczną interpretację tych przemian szkieletowych.

Warto podkreślić, że mechanizmy tych reakcji są złożone i często obejmują wzbudzenie stanów tripletowych, tworzenie pośredników rodnikowych lub kationów rodnikowych, jak również reakcje łańcuchowe. Zrozumienie energetyki i dynamiki tych procesów, w tym roli kwasów Lewisa i właściwości elektronowych substratów, jest kluczowe dla ich optymalizacji i przewidywania wyników. Szczególne znaczenie ma także kontrola selektywności regio- i diastereo- oraz ochrona funkcjonalnych grup chemicznych w warunkach fotoreakcji, co otwiera szerokie możliwości zastosowania tych metod w syntezie złożonych struktur heterocyklicznych o potencjalnym zastosowaniu w chemii leków i materiałów zaawansowanych.

Jak widzialne światło katalizuje syntezę osiowo chiralnych związków heterocyklicznych?

Chiralność jest fundamentalną cechą świata molekularnego, wykraczającą poza tradycyjne pojęcie chiralności centralnej, która dotyczy asymetrii wokół atomu węgla lub innych heteroatomów. Coraz większe zainteresowanie wzbudzają alternatywne formy chiralności, takie jak chiralność osiowa, planarność czy spiralność. Chiralność osiowa odnosi się do stereochemii wynikającej z nieplanarnego ułożenia grup przy osi symetrii, szczególnie widoczna jest w cząsteczkach, gdzie cztery orto podstawione grupy otaczają oś chiralną. Szczególną uwagę zwraca się na osiowo chiralne związki heterocykliczne, które pojawiają się powszechnie w przyrodzie, wykazując bioaktywność i znaczenie w materiałach optycznie czystych. Ponadto, ich rola jako ligandów chiralnych i katalizatorów asymetrycznych czyni je przedmiotem intensywnych badań.

W ostatniej dekadzie obserwujemy dynamiczny rozwój metod katalitycznej syntezy asymetrycznej osiowo chiralnych heterocykli, wykorzystującej katalizę organokatalityczną, metalową oraz kwasów Lewisa. Jednak pomimo tych postępów, istnieje pilna potrzeba opracowania nowych, ekonomicznych, efektywnych i przyjaznych środowisku systemów katalitycznych, które rozszerzyłyby zakres dostępnych osiowo chiralnych związków heterocyklicznych. Wyzwaniem jest uzyskanie precyzyjnej kontroli stereoselektywności podczas reakcji, zwłaszcza gdy wykorzystuje się reaktywne pośrednie rodnikowe, które zazwyczaj cechują się dużą niestabilnością i trudnością w kontrolowanym wytwarzaniu.

W odpowiedzi na te potrzeby rozwija się fotoredoksowa kataliza prowadzona światłem widzialnym, która pozwala na generowanie różnorodnych rodników i pośrednich reaktywnych gatunków w warunkach łagodnych i kontrolowanych. Metoda ta umożliwia efektywne łączenie się z procesami katalizy asymetrycznej, co pozwala na wypracowanie nowych strategii tworzenia osiowo chiralnych heterocykli z wysoką selektywnością stereochemiczną. Fotoredoks kataliza światłem widzialnym charakteryzuje się nie tylko wysoką efektywnością, ale także możliwością zastosowania różnych źródeł światła oraz szerokim wachlarzem substratów, co przekłada się na znaczną uniwersalność tych reakcji.

Zastosowanie tej strategii daje możliwość wyjścia poza klasyczne mechanizmy jonowe, które dominowały dotąd w syntezie chiralnych heterocykli, umożliwiając wykorzystanie unikalnych właściwości rodników, takich jak różnorodność reaktywności czy możliwość tworzenia nowych wiązań w miejscach trudnodostępnych dla reakcji jonowych. Wyzwania związane z kontrolą selektywności i specyficznością reakcji rodnikowych są stopniowo rozwiązywane dzięki coraz lepszemu zrozumieniu mechanizmów reakcji oraz rozwojowi nowych katalizatorów i kompleksów donor-akceptor, które aktywują substraty światłem.

Dalszy rozwój widzialnoświatłowej fotoredoks katalizy dla syntezy osiowo chiralnych heterocykli wymaga ciągłego poszerzania zakresu zastosowań substratów oraz dogłębnej analizy mechanizmów reakcji. Wprowadzenie nowych taktyk kontrolujących stereoselektywność rodnikowych reakcji i stabilizujących pośrednie rodnikowe stany jest kluczowe dla osiągnięcia syntetycznej precyzji. Oprócz zastosowań w syntezie farmaceutycznej, materiałowej i katalitycznej, badania nad tymi procesami mają potencjał do znacznego rozwoju zrównoważonych technologii chemicznych.

Ważne jest, aby czytelnik rozumiał, że fotoredoksowa kataliza światłem widzialnym stanowi nie tylko narzędzie do generowania reaktywnych rodników, ale przede wszystkim platformę umożliwiającą przełamywanie dotychczasowych ograniczeń w stereoselektywnej syntezie. Złożoność procesów związanych z interakcją światła, katalizatora i substratów wymaga interdyscyplinarnego podejścia, łączącego chemię fizyczną, organiczną i materiałową. Ponadto, zrozumienie dynamiki rodników i ich specyficznych reakcji w kontekście chiralności osiowej jest kluczowe dla dalszego udoskonalania metod syntezy oraz ich zastosowania w praktyce laboratoryjnej i przemysłowej.