Jak reakcje fotochemiczne prowadzą do syntez heterocyklicznych z użyciem 2H-aziryn?

Reakcje fotochemiczne z wykorzystaniem światła widzialnego odgrywają kluczową rolę w nowoczesnej chemii organicznej, umożliwiając syntezę złożonych związków heterocyklicznych. W szczególności, procesy fotochemiczne wykorzystujące 2H-aziryny jako pośrednie związki reakcyjne, stanowią jeden z najbardziej interesujących obszarów badań. Aziryny, które mogą powstawać na drodze dekompozycji α-azidochalconów pod wpływem światła widzialnego, są wykorzystywane w wielu różnych reakcjach cykloaddycji, prowadzących do powstawania cennych struktur heterocyklicznych.

Jednym z przykładów jest reakcja z naphthoquinonem, w której 2H-aziryny powstają w wyniku fotoindukowanej dekompozycji α-azidochalconów, a następnie reagują z naphtholem lub naphthoquinonem, prowadząc do otwarcia pierścienia i powstania nowych wiązań C–N i C–C. Ta metoda została szeroko badana, a jej potencjał w syntezach nowych związków heterocyklicznych jest niezwykle obiecujący.

Podobnie, reakcje z udziałem winylazydów prowadzą do powstawania struktur cyklicznych, jak β-karboliny. W tym przypadku reakcje zachodzą przy udziale fotokatalizatora Ru(bpy)3(PF6)2, który umożliwia transfer energii do winylazydów, prowadząc do powstawania 2H-aziryn. Następnie te pośrednie związki reagują z tetrahydro-β-karbolinami, tworząc nową strukturę heterocykliczną. W tej metodzie, w wyniku oksydacji przez Ru(bpy)3(PF6)2*, powstaje kation radykalowy, który po kilku etapach daje produkt w postaci β-karboliny. Zjawisko to zostało szczegółowo opisane w literaturze i wykorzystywane do syntez heterocykli, jak imidazole czy diazabicyklo[3.1.0]heksany.

Innym przykładem jest reakcja fotochemiczna z użyciem amonowego tiocyjanianu, w której zastosowanie miało Cu(NCS)-2 jako fotokatalizator. Pod wpływem światła widzialnego, Cu(NCS)-2 generuje 2H-aziryny, które reagują z amonowym tiocyjanianem, tworząc nowe heterocykliczne połączenia takie jak 4-alkil/aryl-2-aminotiazole. Tego rodzaju reakcje, wykorzystujące światło jako źródło energii, są obiecującym kierunkiem w syntezach nowych związków o cennych właściwościach farmakologicznych.

Na szczególną uwagę zasługuje także metoda opracowana przez Reiser i współpracowników, gdzie przy użyciu Ru(bpy)3Cl2 jako fotokatalizatora i atmosferycznego tlenu, doszło do dimerizacji winylazydów. Proces ten prowadzi do syntezy wysoce reaktywnych 2H-azirynów, które pod wpływem wody ulegają reakcji otwarcia pierścienia, a następnie kondensacji do dihydropyrazynów, które następnie przechodzą reakcję deprotonacji i aromatyzacji, tworząc docelowy produkt pyrazynowy.

Kolejnym interesującym podejściem jest synteza 2,5-diaryloazoli, które powstają w wyniku fotochemicznego przekształcenia α-azidochalconów w obecności 2,4-DNP jako fotokatalizatora. Po rozpoczęciu reakcji, intermediaty 2H-azirynów otwierają pierścień i przechodzą w reakcję intramolekularną, prowadząc do powstania pożądanych związków heterocyklicznych. Tego typu procesy fotochemiczne, w których światło pełni kluczową rolę, są coraz częściej wykorzystywane do produkcji nowych materiałów, w tym związków fotoluminescencyjnych, które mają potencjalne zastosowanie w technologii OLED.

Jednym z ciekawszych rozwinięć w tej dziedzinie jest użycie 2H-azirynów w reakcjach z tetrahydroisochinolinami do syntezy dihydroimidazo[2,1-a]izochinolinów. Ta reakcja, opracowana przez Wang i Lu, nie tylko pozwala na tworzenie nowych struktur heterocyklicznych, ale także wykazuje potencjał w technologii optoelektroniki, dzięki właściwościom fotoluminescencyjnym uzyskanych produktów.

Reakcje fotochemiczne wykorzystujące 2H-aziryny stają się coraz bardziej popularne ze względu na swoje liczne zalety, w tym ekologiczność i prostotę procesu, a także możliwość wytwarzania szerokiej gamy związków heterocyklicznych o cennych właściwościach biologicznych. Są to reakcje, które łączą energię świetlną z nowoczesnymi strategiami transferu elektronów i energii, prowadząc do powstawania nowych i bardzo różnorodnych produktów.

Należy pamiętać, że choć fotochemiczne reakcje prowadzące do powstawania 2H-azirynów są dobrze zbadane i udokumentowane, to jednak wciąż istnieje wiele wyzwań związanych z optymalizacją tych procesów, zwłaszcza w kontekście przemysłowym. Współczesne badania wciąż szukają nowych katalizatorów i reakcji, które mogłyby zwiększyć wydajność i selektywność tych procesów. Technologia ta, mimo że już teraz znajduje zastosowanie w różnych dziedzinach chemii organicznej i materiałowej, wciąż ma duży potencjał do dalszego rozwoju.

Jak flavoenzymy i sztuczne fotoenzymy rewolucjonizują katalizę asymetryczną i fotobiokatalizę?

Zastosowanie flavoenzymów w fotokatalizie asymetrycznej otworzyło zupełnie nowy rozdział w dziedzinie biokatalizy. Szczególnym osiągnięciem w tym zakresie jest zdolność tych enzymów do przeprowadzania reakcji hydroaromatyzacji rodnikowej, w której po fotoaktywacji kofaktora flawinowego (FMN) dochodzi do utworzenia rodników arylowych i ich dalszej reakcji z alkenami w sposób stereo- i chemoselektywny. W wyniku tego procesu powstają prochiralne rodniki, które mogą zostać przechwycone przez FMNsq na drodze transferu elektronu oraz protonu lub atomu wodoru. Co istotne, heteroaromatyczne pierścienie, takie jak tiofen, indol, pirydyna czy pirol, mogą pełnić zarówno rolę substratów bogatych w elektrony, jak i nukleofilowych komponentów w alkenach, umożliwiając szeroką funkcjonalizację związków zawierających układy heterocykliczne.

Ewolucja i inżynieria różnych wariantów ene-reduktaz umożliwiła dostęp do obu enancjomerów produktów zawierających fragmenty heterocykliczne, co ma ogromne znaczenie dla syntezy związków bioaktywnych i farmaceutycznych. Przykładem sukcesu tej strategii są reaktywne cyklazy fotokatalityczne powstałe przez przekształcenie naturalnego enzymu – fotodekarboksylazy kwasów tłuszczowych (FAP), odkrytej w Chlorella variabilis. Dzięki racjonalnej inżynierii białka oraz ukierunkowanej ewolucji, FAP uzyskała nową funkcję – katalizowanie redoksowo neutralnej, dekarboksylacyjnej cyklizacji rodnikowej substratów typu α,β-nienasyconych estrów i kwasów karboksylowych. Produktem tej reakcji są alkilowane estry zawierające pięcio- i sześcioczłonowe pierścienie tetrahydrofuranowe i tetrahydropiranowe, otrzymywane w wysokich wydajnościach, z doskonałą chemo-, enancjo- oraz diasteroselektywnością.

Za sprawą zastosowania ukierunkowanej ewolucji uzyskano mutanty (np. CvRAP2 do CvRAP5), które umożliwiają dostęp do wszystkich czterech możliwych stereoizomerów cyklicznych produktów z wysoką selektywnością (do 89% wydajności, 90:10 dr oraz >98% ee). Przedstawia to pierwszą w historii syntezy organicznej w pełni stereodywergencyjną reakcję rodnikowej annelacji katalizowanej enzymatycznie.

Kolejny przełom nastąpił wraz z rozwojem sztucznych fotoenzymów, umożliwiających wykorzystanie alternatywnego mechanizmu katalitycznego – transferu energii (EnT). Choć naturalne enzymy nie zawierają fotosensybilizatorów w stanie trypletowym, dzięki zastosowaniu metod takich jak ekspansja kodu genetycznego oraz selektywna biokoniugacja możliwe stało się wprowadzenie do białek nienaturalnych fotosensybilizatorów, takich jak diaryloketony. Znakomitym przykładem jest enzym metalo-fotozależny, oparty na białku zawierającym benzofenony oraz kompleks niklu (Ni2+), który umożliwia przeprowadzenie reakcji krzyżowego sprzęgania halogenków arylowych w wodzie.

Badania spektroskopowe wykazały, że aktywacja benzofenonu prowadzi do transferu energii na jon niklu, co ułatwia kluczowy etap eliminacji redoksowej. Oprócz klasycznego sprzęgania C–C, system ten umożliwia także tworzenie wiązań C–N, prowadząc do syntezy hydroksylowanych indoli, chiralnych pochodnych chinoliny, N-arylowanych pirolin i imidazoli w łagodnych warunkach.

W dalszych badaniach opracowano nowy enzym f

Jak fotoredoks kataliza rewolucjonizuje syntezę heterocykli azotowych i ich pochodnych?

W ostatnich latach fotoredoks kataliza zyskała znaczną uwagę w chemii organicznej, stając się jednym z najskuteczniejszych narzędzi w syntezie złożonych związków organicznych, w tym heterocykli azotowych. Szczególnym przypadkiem jest proces intramolekularnej hydroarylacji, który umożliwia skuteczne uzyskiwanie pochodnych indoli. Pomimo że N-arylacrylamidy są szeroko rozpoznawane jako akceptory rodnikowe dla syntez indolów, technika ta była rzadko wykorzystywana w kontekście fotochemicznego procesu PCET (proton-coupled electron transfer), co stanowi istotny punkt w badaniach Ji i Huang. Wykorzystując światło widzialne, opracowali oni metodę, która pozwala na intramolekularną hydroarylację alkenów w celu budowy oksindoli. W tym procesie kluczową rolę odgrywał kwas trifluorometanosulfonowy (TfOH), który pełnił funkcję źródła protonów, a LiBr był mediatorym elektronów. Ponadto reakcja ta wykazywała szeroką zakres tolerancji wobec różnych substratów, w tym cząsteczek leków, takich jak ibuprofen, naproksen czy kwas salicylowy.

W 2023 roku Qu i Kang zaprezentowali metal-free reakcję intramolekularnej hydroarylacji N-arylacrylamidów, która wykorzystuje kwas Lewisa jako czynnik aktywujący. W tym przypadku organiczny katalizator 104 współpracował z BF₃·OEt₂, aby przeprowadzić reakcję bez użycia metali przejściowych i halogenów. Co więcej, proces ten unikał konieczności stosowania zewnętrznych reduktorów i utleniaczy, co czyniło go wyjątkowo ekologicznym i efektywnym.

W kontekście reakcji rodnikowych, N-radikalne mechanizmy cyklizacji, szczególnie te prowadzące do heterocykli azotowych, są wciąż słabiej rozwinięte. Przykładem tego jest praca Qiana, Suna i Ye, którzy zaprezentowali widmowo-promowaną 5-endo-dig cyklizację N-radikalną 2-ethynylanilin w 2021 roku. Wyniki tej pracy umożliwiły efektywną i kontrolowaną syntezę hydroksy-3-indolinonów w umiarkowanych do dobrych wydajnościach, dzięki użyciu powietrza jako końcowego utleniacza i bardzo łagodnym warunkom reakcji. Co ważne, była to pierwsza znana metoda N-radikalnej cyklizacji 5-endo-dig tego typu. Dodatkowo, Guo, Fan i Zheng opracowali metodę cationowo-radikalnej cyklizacji N-radikalnej przy udziale UV-światła, bez użycia katalizatorów fotoredoksowych i metali, co stanowi przykład rosnącej popularności metod z minimalnym użyciem zasobów.

Podobnie w przypadku syntez oksazoli, tiazo­li i imidazoli, fotokataliza asymetryczna zyskała na znaczeniu, umożliwiając tworzenie heterocykli azotowych z zachowaniem selektywności enancjomerów. Na przykład, Nagib i współpracownicy zaprezentowali metodę enantioselektownej cyklizacji rodnikowej, która łączyła fotokatalizę i chiralny kompleks miedzi, umożliwiając syntezę β-aminoalkoholi pochodzących z oksazolin. Użycie tripletowej energii fotokatalizatora irydu jako środka wrażliwego na energię pozwalało na uzyskanie wysokiej stereoselektywności i dobrych wydajności w syntezach.

Te postępy w fotoredoks katalizie otwierają nowe perspektywy dla chemików, oferując bardziej ekologiczną i efektywną metodę syntez heterocyklicznych. Kataliza ta oferuje szereg zalet, takich jak szeroki zakres tolerancji na różnorodne grupy funkcyjne, minimalne użycie metali przejściowych, a także możliwość integracji różnych cykli katalitycznych w jednej reakcji. Ponadto, techniki te pozwalają na syntezę złożonych cząsteczek w warunkach łagodnych, co jest szczególnie ważne w kontekście przemysłowych procesów chemicznych i produkcji farmaceutycznej.

Zastosowanie fotoredoks katalizy w syntezie heterocykli azotowych stanowi krok w stronę bardziej zrównoważonej chemii. Warto zauważyć, że choć te metody oferują wiele możliwości, wciąż pozostaje wiele do zrozumienia w kwestii mechanizmów i optymalizacji warunków reakcji. Oczekuje się, że przyszłe badania umożliwią dalszą rozwój tych procesów, prowadząc do ich szerszego zastosowania w przemyśle chemicznym i farmaceutycznym.