Jak osiąga się enantioselektwną funkcjonalizację azaarenów z wykorzystaniem fotoredoksowej katalizy?

Ostatnie prace Jiang i współpracowników przyniosły przełom w bezpośredniej enantioselektwnej redukcji β-poli-fluorowanych enonów podstawionych pirydyną, co umożliwia konstrukcję γ-fluorowanych stereocentrycznych azaarenów. Wykorzystując synergiczne działanie katalizatorów 3DPAFIPN oraz CHB, autorzy uzyskali szeroki wachlarz związków, takich jak pirydyny, chinoliny oraz 7,8-benzochinoliny, charakteryzujące się wysoką wydajnością oraz enancjomeryczną czystością. Interesującym aspektem było zastosowanie stechiometrycznej ilości wody jako źródła protonów, które nie obniżyło ani wydajności, ani enancjomerowej nadmiarowości. W przypadku użycia D2O powstały γ-chiralne deuterowane azaareny z niemal całkowitą (>99%) deuteracją, osiągając przy tym 70% wydajności i 98% ee. W celu syntezy bardziej złożonych azaarenów zawierających wielokrotne atomy deuteru, zespół zaprojektował sekwencje reakcji tandemowych, które umożliwiły prostą syntezę związków z pojedynczym, podwójnym oraz potrójnym wbudowaniem deuteru.

W 2021 roku autorzy przedstawili również różnicującą, asymetryczną syntezę azaarenowych alkoholi cyklicznych, wykorzystując kooperatywną katalizę DPZ i CHB w cyklizacji Beckwith-Enholm. Podejście to pozwoliło na uzyskanie alkoholi zawierających sąsiadujące β,γ- lub oddalone α,γ-stereocentra z wysokimi wydajnościami oraz doskonałymi parametrami stereoselektywności. Dzięki modyfikacji szkieletów olefinowych oraz zastosowaniu różnych kwasów fosforowych (CPA) i reduktorów wzmacniających wiązania wodorowe, osiągnięto znaczne rozszerzenie zakresu substratów i poprawę efektywności katalitycznej.

Kolejnym istotnym krokiem było rozwinięcie procesu reduktywnego sprzęgania krzyżowego z enantioselektwną protonacją, pozwalającego na syntezę azaarenów z δ-stereocentrami, często oddalonymi od pierścienia azarenu. Przy użyciu katalizatorów DPZ i CHB oraz końcowego reduktora H1, szeroki zakres winylowych azaarenów i α-rozgałęzionych winyloketonów uległ przekształceniu w enantiopurystyczne pochodne zawierające trzeciorzędowe centra stereogeniczne. Szczególnie interesujące było tworzenie związków z podwójnymi stereocentrami α,δ o umiarkowanych do dobrych stosunkach diastereoizomerów i wysokich wartościach ee.

W 2022 roku wprowadzono innowacyjną fotochemiczną [2+2] cykloaddycję między liniowymi enonami a winylowymi azaarenami oraz (E)-2-podstawionymi winylowymi azaarenami. Metoda ta pozwoliła na syntezę chiralnych cyklobutanów zawierających azaarenowe fragmenty z wysoką chemo- i enantioselektywnością (do 99% ee). Platforma ta okazała się niezwykle wszechstronna, umożliwiając tworzenie bi-azaarenów złożonych ze skomplikowanymi stereocentrami, w tym z czterema kolejnymi centrami stereogenicznymi oraz all-węglowymi centrum czwartorzędowymi, co świadczy o dużym potencjale w syntetycznej kontroli stereochemii.

Pomimo znacznych postępów, aktualne strategie nadal mają ograniczenia. Enantioselektwna funkcjonalizacja jest wciąż głównie skoncentrowana na określonych pozycjach w pierścieniach azaarenowych, takich jak C-2 i C-4 w pirydynie i chinolinie oraz C-1 w izochinolinie. Wprowadzenie chiralnych centrów oddalonych od pierścienia lub ustanowienie wielokrotnych centów stereogenicznych pozostaje wyzwaniem. Metody synergistycznej katalizy fotoredoksowej i asymetrycznej są stosunkowo rzadkie i w dużej mierze opierają się na oddziaływaniach wodorowych z katalizatorami CHB, co ogranicza różnorodność miejsc reakcji i konfiguracji stereochemicznej. Otwarcie się na nowe tryby katalityczne oraz projektowanie azaarenów z różnorodnymi miejscami funkcjonalnymi może znacząco poszerzyć możliwości enantioselektwnej syntezy w tym obszarze.

Znajomość mechanizmów reakcji, dynamiki tworzenia i stabilizacji chiralnych centów, a także wpływu czynników zewnętrznych, takich jak rozpuszczalniki, temperatura czy stosowane katalizatory, jest kluczowa dla dalszego rozwoju metod. Ponadto, integracja metod fotoredoksowych z innymi strategiami katalitycznymi oraz rozszerzenie zakresu substratów, w tym heteroaromatycznych złożonych układów wielopierścieniowych, stanowi przyszłościowy kierunek badań. To pozwoli na opracowanie nowych funkcjonalnych azaarenów, które będą miały znaczenie zarówno w farmaceutyce, jak i w dziedzinie materiałów zaawansowanych.

Jak wykorzystać światło widzialne do transformacji 2H-azirynów w złożone heterocykle?

Zainteresowanie tym podejściem doprowadziło do eksplozji badań, w których różnorodne dipolarofile – nitroalkeny, chinony, maleimidy, aldehydy czy azodikarboksylany – zostały wykorzystane jako partnerzy w cykloaddycjach z 2H-azirynami. Każdy z tych przypadków prowadził do uzyskania innego typu heterocyklu, m.in. trójsubstytuowanych pirroli, benzo[f]izoindolo-dionów, oksazoli, triazolin i triazoli. W wielu reakcjach zanotowano, że uzyskane produkty mają tendencję do otwierania pierścienia (np. przez rozerwanie wiązania N–O), co w naturalny sposób wpływało na wydajności końcowe. Niemniej jednak, różnorodność struktur możliwych do otrzymania tą drogą potwierdza uniwersalność i potencjał metody.

Niektóre systemy wykorzystywały fotoczułe sole piryliowe, które nie tylko inicjowały reakcję przez transfer elektronu, ale również służyły jako dipolarofile. Przykładowo, w badaniach Rastogiego z 2021 roku wykorzystano 2,4,6-triarylopirylium jako jednocześnie donor światła i reagent, umożliwiając syntezę czwórnie podstawionych pirroli. Mechanizm zakładał inicjację poprzez utworzenie rodnikowych kationów 2H-azirynów oraz powiązanych z nimi rodników piryliowych, które ulegały wzajemnemu sprzęganiu.

Również generowanie 2H-azirynów in situ z azotyn winylowych okazało się cenną strategią. Yoon w 2014 roku pokazał, że przy użyciu kompleksów rutenu jako fotokatalizatorów można efektywnie przekształcać winylowe azotyny w aziryny, które następnie ulegają dalszym reakcjom cykloaddycji. Połączenie transferu energii i transferu elektronu pozwoliło grupie Xiao na rozwinięcie efektywnego podejścia do [3+2] cykloaddycji z udziałem dimetylowego acetylenodikarboksylanu, prowadzącego do powstania czwórnie podstawionych pirroli.

W 2019 roku Maurya i współpracownicy przedstawili dalszy rozwój tej koncepcji, demonstrując syntezę kondensowanych pirroli poprzez sprzęganie α-azidochalkonów z naftolami. Dzięki zastosowaniu światła jako jedynego źródła energii oraz odpowiednio zaprojektowanych substratów azirynowych, możliwe było tworzenie rozbudowanych układów pierścieniowych o wysokiej złożoności strukturalnej.

Znaczącym aspektem, który należy podkreślić, jest możliwość precyzyjnego sterowania reaktywnością poprzez modyfikację strukturalną azirynów. Zmiany w podstawnikach wpływają nie tylko na stabilność rodnikowych intermediatów, ale również na kierunek otwierania pierścienia i skłonność do cyklizacji. Dodatkowo, wprowadzenie nowych dipolarofili może prowadzić do odkrycia zupełnie nowych klas związków heterocyklicznych, których właściwości biologiczne i farmakologiczne pozostają do zbadania.

Jak fotokataliza może zmieniać syntezę złożonych związków siarki w połączeniu z tiofenami?

W ciągu ostatnich kilku lat fotokataliza stała się jednym z najbardziej ekscytujących narzędzi w chemii syntetycznej, szczególnie w zakresie syntez złożonych heterocyklicznych związków, takich jak pochodne tiofenów. Dzięki wykorzystaniu widzialnego światła oraz zastosowaniu różnych układów katalitycznych możliwe stało się uzyskiwanie wysokowydajnych produktów bez konieczności używania metali przejściowych czy toksycznych reagentów. Mechanizm tych reakcji jest skomplikowany, jednak ich praktyczne zastosowanie otwiera nowe możliwości w chemii organicznej, zwłaszcza w syntezach materiałów funkcjonalnych.

Na przykład, w 2018 roku grupa Kshirsagar opracowała efektywną metodę fotoredoks-katalizowaną, pozwalającą na syntezę 3-tioacylo- benzo[ b]tiofenów (6c). W tym przypadku, wykorzystując światło widzialne jako źródło energii oraz tlen jako oksydant, grupa osiągnęła produkty o wydajności do 81%. Eksperymenty dowiodły, że reakcja przebiegała zgodnie z mechanizmem rodnikowym, co zostało potwierdzone badaniem inhibicji rodników. To odkrycie stanowi przykład wykorzystania „zielonej” energii do przemian chemicznych, a sama reakcja jest prostą, ale skuteczną metodą syntez chemicznych, która może zostać zastosowana w różnych gałęziach przemysłu.

Podobnie, w 2021 roku grupa Pan'a zaprezentowała innowacyjną metodę wykorzystującą widzialne światło do wywołania reakcji [3+2] oksydacyjnej cyklizacji między ketenami dithioacetali (7a) a alkinami (7b), uzyskując produkty o wydajności sięgającej 98%. Reakcja ta była przeprowadzana przy użyciu fotosensybilizatora akrydynowego, bez dodatkowych reagentów. Dzięki dokładnym badaniom mechanizmu, w tym eksperymentom z wyłączonym światłem, badania spektralne UV-vis oraz analizy kwenchingowe, udało się potwierdzić, że mechanizm tej reakcji jest silnie zależny od interakcji między światłem a substratami.

Nie tylko reakcje z udziałem prostych reagentów, takich jak amoniak czy tiocyjanian, mogą być katalizowane przy użyciu światła. Przykładem może być metoda opracowana przez Oyamadę w 2019 roku, gdzie zastosowano reakcję fotoindukowanej cyklizacji wewnętrznej dla syntez benzothieno[3,2-b]benzothiophenów (BTBT). W tym przypadku zastosowanie światła o długości fali powyżej 290 nm w połączeniu z odpowiednim katalizatorem pozwoliło uzyskać pożądane produkty w wysokiej wydajności, wynoszącej do 82%.

Mechanizm tych reakcji fotokatalitycznych zazwyczaj angażuje rodniki, które powstają w wyniku reakcji jednego elektronu (SET), a następnie uczestniczą w różnych etapach cyklu katalitycznego, prowadząc do powstania stabilnych produktów. Użycie światła, zwłaszcza w kontekście źródeł o określonej długości fali, pozwala na precyzyjne kontrolowanie reakcji i selektywność produktów, co jest szczególnie cenne w syntezach chemicznych złożonych związków organicznych.

Wszystkie te badania pokazują, jak światło, jako źródło energii, może być wykorzystywane do przeprowadzania reakcji chemicznych bez konieczności stosowania tradycyjnych, toksycznych reagentów. Dzięki fotokatalizie możliwe jest prowadzenie reakcji w łagodnych warunkach, przy stosunkowo niskich temperaturach i pod ciśnieniem atmosferycznym, co sprawia, że jest to technologia bardziej przyjazna dla środowiska. Takie podejście jest szczególnie ważne w dobie rosnącej potrzeby stosowania metod bardziej zrównoważonych i mniej szkodliwych dla otoczenia.

Przykłady wykorzystania fotokatalizy w syntezach tiofenów i ich pochodnych pokazują ogromny potencjał tej metody. Wiele z tych reakcji może być przeprowadzonych bez użycia metali przejściowych, które są kosztowne i mogą stanowić zagrożenie dla środowiska. Ponadto, fotokataliza umożliwia pełną kontrolę nad selektywnością i wydajnością reakcji, co w chemii organicznej jest kluczowe, zwłaszcza w kontekście produkcji złożonych związków organicznych wykorzystywanych w przemyśle materiałów, farmaceutycznym czy elektronicznym.

Warto także zauważyć, że skuteczność tych reakcji może być znacznie poprawiona przez optymalizację warunków reakcji, takich jak dobór odpowiednich katalizatorów, rozpuszczalników, a także przez odpowiednią kontrolę nad parametrami fotochemicznymi, takimi jak czas naświetlania, intensywność światła czy jego długość fali. Wiele badań skupia się obecnie na dalszym doskonaleniu tych reakcji, aby umożliwić ich szersze zastosowanie w przemyśle, zwłaszcza w procesach, które wymagają wysokiej selektywności i wydajności.

Wszystkie te nowatorskie podejścia stanowią tylko początek rozwoju technologii fotokatalitycznych, które mogą zrewolucjonizować sposób, w jaki przeprowadzane są reakcje chemiczne w skali przemysłowej. Warto więc śledzić dalszy rozwój tych metod, które, dzięki swojej efektywności i zrównoważonemu charakterowi, mogą stać się fundamentem nowoczesnej chemii organochemicznej.

Jak fotobiokataliza może zrewolucjonizować syntezę heterocyklicznych związków chiralnych?

Flawiny, dzięki swoim właściwościom fotofizycznym, posiadają zdolność do silnego pochłaniania światła w zakresie widzialnym (400–520 nm), co czyni je idealnymi kofaktorami w reakcjach fotobiokatalitycznych. Te same właściwości, takie jak potencjał redukcyjny flaviny adeniny dinukleotydu (FADH2*), wykorzystywane są do inicjacji reakcji, w których enzymy działają nie tylko jako katalizatory, ale również jako fotokatalizatory. Ważnym przykładem wykorzystania flawin w takich reakcjach jest enzym fotoliaza DNA, który naprawia dimer pyrimidynowy za pomocą redukcji jednoelektronowej, inicjując proces odwrotnego dimerowania.

Zastosowanie tej technologii w syntetyce heterocyklicznych związków chiralnych, zwłaszcza tlenowych, jest obiecującą alternatywą dla tradycyjnych metod chemicznych. Na przykład, w 2020 roku Hyster i jego współpracownicy opracowali metodę fotobiokatalitycznej cykloizomeracji α-haloamidy, która prowadziła do enancjomerów oksoindolów o wysokiej czystości stereochemicznej. Przeprowadzenie tej reakcji wymagało użycia reduktazy zależnej od flawiny, co skutkowało uzyskaniem pożądanych produktów w wydajności do 97% i z enancjoselektywnością do 96% ee.

Flawiny stanowią także podstawę wielu innych reakcji fotobiokatalitycznych, takich jak redukcja akrylamidów. Oprócz flawiny, naturalne koenzymy takie jak FMN (flawina mononukleotydowa) pełnią rolę kofaktorów w tego typu reakcjach. Zastosowanie tych enzymów w redukcji akrylamidów stanowi nową drogę do syntezy chiralnych pochodnych N-heterocyklicznych. Przykładem jest reakcja przeprowadzona przez zespół Hystera, w której zastosowanie FMN znacznie poprawiło wyniki enancjoselektywności. Dzięki mutagenezie kierowanej na poziomie enzymu udało się stworzyć wariant OYE1-F269G, który umożliwił uzyskanie produktów z wydajnością do 97% i 87% ee.

W kontekście tych badań niezwykle istotnym wnioskiem jest fakt, że flawiny i inne koenzymy oparte na nikotynamidzie posiadają unikalną zdolność do inicjowania reakcji redoks, które w tradycyjnych warunkach nie byłyby możliwe. Enzymy te mają zdolność do wykorzystywania energii światła do wywoływania reakcji chemicznych, co otwiera nowe możliwości w syntezach o wysoce kontrolowanej stereochemii.

Kluczową cechą tej technologii jest również jej różnorodność aplikacyjna. Enzymy zależne od flawiny i FMN mogą być wykorzystywane w wielu różnych procesach biokatalitycznych, w tym w syntezach związków o skomplikowanej strukturze heterocyklicznej. Procesy te, charakteryzujące się wysoką selektywnością i wydajnością, mają duży potencjał w przemyśle farmaceutycznym, chemicznym oraz w produkcji materiałów specjalistycznych.

Endtext