Azot zawierający heterocykliczne związki są fundamentem współczesnej chemii organicznej, szczególnie w kontekście farmaceutycznym i przemysłowym. Wśród nich imidazopirydyny i imidazotiazole zajmują pozycję kluczową ze względu na swoje wszechstronne właściwości biologiczne oraz zastosowania w syntezie leków, agrochemikaliów czy materiałów funkcjonalnych. Tradycyjne metody ich otrzymywania, choć szeroko stosowane, często wymagają wieloetapowych procesów, wysokich temperatur, agresywnych reagentów i generują znaczne ilości odpadów, co stoi w sprzeczności z ideami zrównoważonego rozwoju.

W ostatnich dwóch dekadach rozwój technologii fotoindukowanych reakcji syntetycznych zyskał ogromne znaczenie dzięki wykorzystaniu światła widzialnego jako źródła energii. Metody te wyróżniają się nie tylko wysoką selektywnością i efektywnością, ale również ekologicznym charakterem, gdyż światło stanowi „czyste” i dostępne źródło energii, eliminujące potrzebę stosowania toksycznych katalizatorów czy szkodliwych warunków reakcji. Przełomowe prace naukowców takich jak MacMillan, Nicewicz, Stephenson czy Yoon pokazały potencjał fotochemii w nowoczesnej syntezie organicznej, szczególnie w odniesieniu do funkcjonalizacji związków heterocyklicznych.

W syntezie imidazopirydyn i imidazotiazoli metody fotoindukowane dzielą się zasadniczo na strategie z użyciem katalizatorów metalowych, organokatalizatorów, a także na procesy katalizatorowe wolne, co umożliwia ich szerokie zastosowanie w zależności od specyfiki substratów i oczekiwanych produktów. Przykładem jest opracowana w 2018 roku przez Siddiquiego i współpracowników metoda wieloskładnikowej reakcji w jednej probówce, prowadzona w obecności światła widzialnego, pozwalająca na syntezę 3-aminoimidazo[1,2-a]pirydyn bez konieczności stosowania metali czy złożonych katalizatorów.

Znaczenie fotoindukowanych reakcji opiera się na umiejętności generowania reaktywnych pośredników takich jak rodniki, które umożliwiają selektywne i efektywne przekształcenia wiązań C–H, C–C czy C–N w heterocyklicznych strukturach. Różnorodność dostępnych katalizatorów i warunków reakcji pozwala modulować przebieg procesów, w tym uzyskiwać wysoką regio- i stereoselektywność, co jest niezwykle istotne w syntezie związków biologicznie czynnych.

Ważne jest, aby czytelnik rozumiał, że fotoindukowane metody syntezy nie tylko minimalizują negatywny wpływ na środowisko, ale także otwierają nowe możliwości w projektowaniu związków o skomplikowanej architekturze, niedostępnych bądź trudnych do uzyskania tradycyjnymi metodami. Dodatkowo, rozwój tych technik łączy się z rosnącą dostępnością sprzętu fotochemicznego, co czyni je bardziej dostępnymi dla laboratoriów badawczych i przemysłowych.

Ponadto, mimo dynamicznego rozwoju, ważnym aspektem pozostaje pełne zrozumienie mechanizmów reakcji fotoindukowanych, szczególnie w odniesieniu do selektywności i kontroli reaktywności rodników. Dalsze badania nad tymi mechanizmami pozwolą na jeszcze szersze zastosowanie i optymalizację metod w syntezie heterocykli, co będzie miało istotne znaczenie dla przyszłych wyzwań w chemii medycznej i materiałowej.

Jak działa widzialne światło w kształtowaniu osiowej chiralności heterocyklicznych związków chemicznych?

Utlenianie mieszaniny związku 7 i chiralnego kwasu fosforowego zachodzi za pośrednictwem wzbudzonego stanu fotokatalizatora, co prowadzi do powstania zredukowanego stanu fotokatalizatora inicjującego cykl podstawowy. Następnie, pochodna α-aminokwasu w postaci estru redoksaktywnego 8 może zostać zredukowana przez zredukowany fotokatalizator, tworząc α-aminoalkilowy rodnik 8-B oraz fotokatalizator w stanie podstawowym. Ten rodnik pośredni 8-B angażuje się w addycję rodnikową do pirymidyny 7, wspomaganą przez chiralny kwas fosforowy, który pełni funkcję organokatalizatora asymetrycznego. W wyniku tego powstaje kation rodnikowy 7-A poprzez stan przejściowy I. Kation ten ulega następnie deprotonacji przez wewnętrzną grupę karbonylową amidu, co prowadzi do powstania rodnika 7-B. Kolejne utlenienie tego rodnika przez wzbudzony fotokatalizator i proces rearanomatyzacji finalizują reakcję, dając produkt 9. W międzyczasie zredukowany fotokatalizator jest regenerowany, zamykając cykl fotoredoksowy.

W przeciwieństwie do dobrze rozwiniętych metod konstrukcji heterocyklicznych struktur C–C o osiowej chiralności, rozwój asymetrycznych metod katalitycznych do budowy związków C–N o osiowej chiralności heterocyklicznej pozostawał do niedawna znacząco opóźniony. Przykładem takich struktur są indolowe pochodne atropizomeryczne C–N, które stanowią charakterystyczny typ pięcioczłonowego pierścienia heterocyklicznego, często występujący w naturalnych produktach biologicznie czynnych oraz ligandach chiralnych. Wysoka swoboda rotacji wokół osi C–N oraz niewielki rozmiar pierścienia, co skutkuje niską barierą rotacji, stanowiły duże wyzwanie dla stereoselektywnej syntezy katalitycznej tych struktur. Przykłady takiej syntezy są do tej pory ograniczone.

W 2023 roku grupa Yana wykazała, że heterogeniczny nanokryształ perowskitu z metalowym halogenkiem (NC) może efektywnie katalizować asymetryczną syntezę indolowych związków C–N o osiowej chiralności. Reakcja polega na wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji rodnikowej aryl-2-winylanilin pod wpływem światła widzialnego. Wykorzystano chiralny fotokatalizator PEA/CsPbBr3 z perowskitu hybrydowego z 1-fenyloetyloaminą (PEA) oraz organokatalizatory chiralne. Reakcję prowadzono pod światłem LED o długości fali 456 nm w atmosferze powietrza, osiągając wysokie wydajności i enantioselektywności sięgające 72% wydajności i 99% ee. Badania mechanistyczne wykazały, że substraty stereoselektywnie wiążą się z chiralną powierzchnią nanokryształów, powodując różnicę energii około -2,4 kcal/mol między dwoma enancjomerami. Warto podkreślić, że konwencjonalne fotokatalizatory, takie jak Ru(phen)3 czy Ir(ppy)3, mogą inicjować proces cyklizacji rodnikowej, ale nawet w obecności wolnej chiralnej PEA nie uzyskuje się enantioselektywności. Podkreśla to specyficzność i wysoką skuteczność heterogenicznego katalizatora w syntezie atroposelektywnej, jak również potencjał chiralnych katalizatorów stałych do asymetrycznej syntezy.

Quinoliny i indole to kluczowe jednostki budulcowe w związkach biologicznie aktywnych oraz materiałach funkcjonalnych. W 2023 roku grupa Akiyamy opublikowała strategię reakcji Minisci napędzaną światłem widzialnym, umożliwiającą enantioselektywną syntezę 2-alkilo-3-(N-indolyl)chinolin o osiowej chiralności C–N. Reakcja przebiegała pod łagodnymi warunkami, dając produkty o wysokich wydajnościach i doskonałej czystości optycznej, łącząc chiralność osiową i centralną. Kluczową rolę odgrywała synergia chiralnego fosforanu litu i irydowego fotokatalizatora.

Alleny, będące pochodnymi 1,2-propadienu, charakteryzują się unikalną, prostopadłą orientacją układów π, co umożliwia wystąpienie osiowej chiralności po odpowiednim podstawieniu. Struktury te występują w licznych biologicznie aktywnych związkach naturalnych, a ich wyjątkowa reaktywność sprawia, że są wszechstronnymi jednostkami budulcowymi w syntezie chemicznej. Obecnie intensywnie rozwijane są metody syntezy allenów o osiowej chiralności z użyciem fotokatalizy napędzanej światłem widzialnym.

Proces deracemizacji, czyli selektywnej przemiany mieszaniny racemicznej w pojedynczy enancjomer, stanowi ekonomiczną i bezpośrednią metodę otrzymywania związków chiralnych. W 2018 roku Bach i współpracownicy opisali nowatorską metodę deracemizacji enantioselektwnej laktonów allenowych, wykorzystując widzialne światło oraz chiralny tioksantynowy fotosensybilizator. Metoda ta pozwoliła na efektywną przemianę różnych racemicznych laktonów allenowych do pojedynczych enancjomerów z wysokimi wydajnościami i enancjomerycznością (89–97% ee). Badania mechanistyczne i obliczenia DFT wykazały, że różnice w oddziaływaniu enancjomerów z katalizatorem determinują szybkość transferu energii tripletowej, prowadząc do efektywnej deracemizacji.

Istotne jest rozumienie, że sukces fotokatalitycznych metod asymetrycznych opiera się na precyzyjnej kontroli oddziaływań molekularnych pomiędzy katalizatorem a substratami, które decydują o selektywności i efektywności reakcji. Wysoka specyficzność wiązania, synergiczna współpraca pomiędzy chiralnymi katalizatorami i fotokatalizatorami, a także możliwość recyklingu katalizatorów heterogenicznych, stwarzają nowe perspektywy dla zrównoważonej i wydajnej syntezy związków atropochiralnych o znaczeniu farmaceutycznym i materialowym. Ponadto, kluczowe jest zrozumienie barier rotacyjnych i dynamiki osiowej chiralności, które determinują stabilność i właściwości stereochemiczne końcowych produktów. Badania te pokazują, że wykorzystanie światła widzialnego jako źródła energii umożliwia prowadzenie reakcji pod łagodnymi warunkami, minimalizując degradację substratów i poprawiając selektywność, co jest niezwykle istotne w kontekście skomplikowanych struktur chemicznych.

Jak działają fotoenzymy w asymetrycznych reakcjach [2+2] cykloaddycji?

Współczesna fotobiokataliza otwiera zupełnie nowe możliwości w projektowaniu selektywnych, enancjoselektywnych reakcji cykloaddycji [2+2], które do niedawna były dostępne jedynie przy użyciu trudnych do kontrolowania chemicznych fotokatalizatorów. Kluczowym osiągnięciem jest tutaj wykorzystanie synergicznych efektów wynikających z licznych słabych oddziaływań pomiędzy fotouczulaczem, resztami aminokwasowymi w kieszeni białkowej oraz substratem. Mikrośrodowisko białka tworzy specyficzną, trudno odtworzoną strukturę przestrzenną, która nie tylko stabilizuje stan wzbudzony fotouczulacza, ale również izoluje go od tlenu, zwiększając tolerancję układu na działanie powietrza – co jest problematyczne w przypadku tradycyjnych katalizatorów opartych na benzofenonie.

Przykład projektu EnT1.3 pokazuje, jak wykorzystanie technologii rozszerzania kodu genetycznego w połączeniu z ewolucją ukierunkowaną pozwala na osiągnięcie wysokiej enancjoselektywności w reakcji wewnątrzcząsteczkowej cykloaddycji [2+2] chinolonów. Wydajność katalityczna EnT1.3, wyrażona przez numer obrotowy (TON) dochodzący do 300 i 99% ee, stanowi dowód na to, że racjonalne projektowanie fotoenzymów umożliwia precyzyjne prowadzenie reakcji z udziałem związków nienasyconych w warunkach świetlnych. Co istotne, ta strategia została rozszerzona również na reakcje międzycząsteczkowe, co znacząco zwiększa zakres możliwych aplikacji syntetycznych.

Z kolei alternatywne podejście do integracji sztucznych fotokatalizatorów z białkami polega na selektywnej modyfikacji chemicznej reszt aminokwasowych w już istniejących białkach. Przykład grupy Lewisa, w którym kompleks irydu (Ir(III) bipirydyna) został wprowadzony do struktury prolylooligopeptydazy (POP), pokazuje możliwość tworzenia sztucznych metaloenzymów o aktywności fotokatalitycznej. Pomimo ograniczonej enancjoselektywności (14,5% ee), podejście to otwiera drogę do integracji nieorganicznych centrów aktywnych z naturalnymi matrycami białkowymi.

W 2024 roku przełomowy postęp został osiągnięty przez Wu i współpracowników, którzy opracowali strategię chemogenetycznej modyfikacji białek, umożliwiającą szybkie tworzenie i optymalizację bibliotek sztucznych fotoenzymów. Strategia ta łączy chemiczne sprzęganie jodoacetamidu z resztami cysteinowymi i iteracyjną mutagenezę w lizatach komórkowych, co pozwala na szybkie testowanie i ewolucję aktywnych wariantów enzymatycznych. W ten sposób powstała biblioteka CMP, z której wariant CMP4.0, zawierający fotouczulacz tiozanthonowy, osiągnął wyjątkową wydajność w enancjoselektywnej cykloaddycji [2+2] indoli, prowadząc do uzyskania cyklobutanowych indolin z wydajnością 95% i enancjoselektywnością 92%.

Wyjątkowym aspektem tego podejścia jest możliwość zastosowania zoptymalizowanych fotoenzymów w cało-komórkowej fotobiokatalizie. Oznacza to, że cała żywa komórka staje się mikroreaktorem światłoczułym, zdolnym do syntezy złożonych, chiralnych związków heterocyklicznych w warunkach biologicznych, bez konieczności izolowania czy oczyszczania białek. Podejście to może stać się podstawą do stworzenia „fabryk komórkowych”, które w sposób zrównoważony i skalowalny będą wytwarzać związki o wysokiej wartości dodanej.

Choć fotobiokataliza pozostaje dziedziną interdyscyplinarną i wymagającą, to jej potencjał w kontekście syntezy związków heterocyklicznych jest bezprecedensowy. Wciąż ograniczona dostępność syntetycznych fotouczulaczy oraz zależność od właściwości fizykochemicznych flawinów jako naturalnych kofaktorów stanowią istotne bariery. Tym niemniej, szybki rozwój metod projektowania de novo białek oraz technik ewolucji ukierunkowanej sugerują, że ograniczenia te mogą zostać wkrótce przezwyciężone.

Dla dalszego rozwoju tej dziedziny niezbędne jest zrozumienie kilku kluczowych aspektów. Po pierwsze, rola mikrośrodowiska białkowego nie ogranicza się jedynie do zakotwiczenia fotouczulacza – ma ono aktywny udział w kontroli transferu energii i selektywności reakcji. Po drugie, integracja podejść chemicznych i biologicznych (chemogenetyka) okazuje się skuteczniejsza niż każde z nich stosowane oddzielnie. Po trzecie, pełne wykorzystanie potencjału fotobiokatalizy będzie wymagało nie tylko projektowania efektywnych enzymów, ale również opracowania metod ich funkcjonowania w złożonych środowiskach biologicznych – w tym także w warunkach przemysłowych.

Hva Er Kilden Til Etnosentrisme? Kognitive og Emosjonelle Behov Bak Forholdet Til "De Andre"