Superkritische vloeistoftechnologie heeft de toepassingen van de deeltjesvorming sterk beïnvloed. Een superkritische vloeistof is een oplosmiddel boven zijn kritieke temperatuur, waarbij het in één fase blijft, onafhankelijk van de druk. Vloeistoffen die in materiaaldelingen worden gebruikt, bevinden zich vaak bij bijna-kritieke temperaturen vanwege hun hoge dichtheid en oplosbaarheid. Superkritische vloeistoffen vertonen unieke oplosmiddelen effecten bij dichtheden nabij de kritieke dichtheid, wat vaak wordt aangeduid als clustering tussen oplosmiddel-oplosmiddel en oplosmiddel-oplosmiddel interacties.

De neerslagprocessen in superkritische oplossingen, zoals SAS (superkritische anti-oplosmiddel) en RESS (snelle expansie van superkritische oplossingen), zijn de verwerkingsmethoden die het meest bestudeerd zijn. Het RESS-proces wordt aangedreven door de drukverlaging, die via een expansie-opening kan plaatsvinden met snelheden tot de geluidssnelheid. Deze snelle expansie van superkritische druk naar gewone druk resulteert in extreem hoge supersaturatie en daardoor een uniforme nucleatie van de opgeloste stof, wat leidt tot nauwe deeltjesverdelingen in de producten. Dit is de reden waarom oplosbaarheden in superkritische vloeistoffen tot wel een miljoen keer hoger kunnen zijn dan die onder ideale gasomstandigheden. Het proces bestaat uit het verzadigen van SCF met het substraat en het depressuriseren van de oplossing via een verwarmde nozzle in een lage-drukkamer. Dit veroorzaakt een snelle nucleatie van het substraat. Wanneer de oplossing uitbreidt door een gekalibreerde opening, neemt de dichtheid geleidelijk af, waardoor het oplosmiddel neerslaat in fijn verdeelde vaste vezels of kristallen.

Uitbreiding onder hoge druk verhoogt de deeltjesdichtheid en vertraagt de stroomsnelheid, wat clustering en aggregatie mogelijk maakt. Deze techniek biedt diverse voordelen zoals nauwkeurige massatransfer, snelle kinetiek, een snellere reactietijd, en precieze controle over de morfologie en de deeltjesgrootte. De voordelen van solventvrije recuperatie zijn evident, maar de beperkte keuze van oplosmiddelen en de hoge kosten van de apparatuur vormen de grootste uitdagingen van deze methode.

De top-down benadering van nanostructuursynthese is eenvoudigweg een benadering die de grootte van een groot materiaal naar nanomaten verkleint. Deze benadering omvat mechanische, chemische of thermische strategieën voor het verkleinen van bulk materiaal. Het is de eenvoudigste manier om nanomaterialen te fabriceren. Echter, deze techniek is niet altijd effectief voor het verkrijgen van goed gevormde en goed gekarakteriseerde nanodeeltjes vanwege de onregelmatige vormen en kleinere deeltjesgrootten die vaak worden geproduceerd. De methoden die worden gebruikt in top-down benaderingen worden hieronder besproken.

Laserablatietechniek (LA) verwijdert de oppervlakkige moleculen door middel van een hoog-intensieve elektromagnetische straling om nanoschaalstructuren te creëren door verdamping en smelten. Deze techniek heeft toepassingen in polymeren, metalen, glas en keramiek. Het proces omvat lasermetingen, laserstraalfrezen en hoogprecisieboren. Wanneer LA wordt uitgevoerd in een vacuüm, wordt dit bekend als pulsed laser deposition. Dit biedt de veelzijdigheid om dunne films van nano- tot microschaal te genereren met gecontroleerde elementaire samenstelling. Wanneer LA wordt uitgevoerd in een vloeibaar medium zoals water, ethanol of aceton, wordt dit laserablatie in vloeistof (LAL) genoemd. Het belangrijkste nadeel van LA is de beperkte schaalbaarheid voor grootschalige productie, hoewel het wel gunstig is voor het creëren van deeltjes zonder liganden in verschillende oplosmiddelen.

Laserpyrolyse is een andere techniek voor het ontwikkelen van nanoschaalmateriaal via een top-down benadering. Dit wordt vaak gebruikt voor de synthese van carbiden (SiC, TiC, etc.) en keramische deeltjes (SiO2, TiO2, etc.) door de interactie van laserfotonen met een gasvormige fase en een sensitisator. Dit proces genereert hoge temperaturen die nucleatie en groei van de deeltjes stimuleren. Het belangrijkste voordeel van laserpyrolyse is de productie van nanoschaaldeeltjes met een hoge kwaliteit en een nauwe deeltjesgrootteverdeling. De techniek heeft echter ook nadelen, zoals de hoge initiële kosten en de beperkte schaalbaarheid voor industriële toepassingen. De intensiteit van de laserstraal creëert bovendien een lokaal temperatuurverschil dat recombinatiereacties kan veroorzaken, wat kan leiden tot ongewenste afbraak van het product.

Naast de genoemde technieken zijn er andere varianten die interessant kunnen zijn voor de vervaardiging van nanomaterialen, afhankelijk van de specifieke toepassing. De keuze van de methode moet zorgvuldig worden afgewogen, waarbij factoren zoals de gewenste deeltjesgrootte, de controle over de morfologie, en de haalbaarheid op grote schaal belangrijk zijn.

Wat zijn de belangrijkste overwegingen bij de productie en sterilisatie van liposomen voor farmaceutisch gebruik?

Liposomen worden steeds vaker gebruikt voor het afleveren van medicijnen, vooral in de behandeling van ziekten waarbij traditionele medicijnen niet effectief zijn. De productie en sterilisatie van liposomen vereist geavanceerde technologieën en grondige processen om de veiligheid, stabiliteit en werkzaamheid van de liposomale producten te waarborgen.

Superkritisch kooldioxide (SC CO2) is een veelbelovende technologie voor de sterilisatie van gevoelige producten zoals liposomen. SC CO2 is niet brandbaar, niet giftig en milieuvriendelijk. Het kan microbiale verontreinigingen inactiveren met relatief eenvoudige apparatuur. Onderzoek van Delma et al. heeft aangetoond dat SC CO2 een haalbare technologie is voor zowel de productie als de sterilisatie van liposomen. In hun onderzoek werd een kwaliteit-door-ontwerp (QbD)-benadering gebruikt om procesparameters te optimaliseren. Echter, SC CO2 is mogelijk niet geschikt voor warmtegevoelige geneesmiddelen en hulpstoffen, en het kan leiden tot een hogere polydispersiteit in vergelijking met microfluïdische methoden. Voor liposomale producten met diameters kleiner dan 200 nm blijft steriele filtratie echter een betrouwbare en kosteneffectieve optie.

Naast sterilisatie is de stabiliteit en het behoud van liposomen cruciaal voor hun effectiviteit. De keuze van de lipiden samenstelling is van groot belang, omdat dit de stabiliteit van de liposomen bepaalt, vooral in termen van het behoud van hun deeltjesgrootte. Andere factoren, zoals de opslagtemperatuur en de pH of samenstelling van de buffer, spelen ook een rol in de stabiliteit, maar in mindere mate.

Lyofilisatie, oftewel vriesdrogen, is een populaire methode om liposomen te bewaren. Deze techniek verlengt de houdbaarheid en vereenvoudigt de opslag en distributie. Bij de lyofilisatie ondergaan liposomen echter een uitdroging, wat leidt tot aanzienlijke interacties tussen de membranen, wat kan resulteren in destabilisatie. De lipiden van de liposomen kunnen samendrukken, wat leidt tot fusie, aggregatie of fase-scheiding van lipiden, waardoor de integriteit van de liposomen wordt aangetast. Cryoprotectanten zoals glycerol, ethyleenglycol, mannitol en dimethylsulfoxide helpen deze effecten te mitigeren door het vriespunt te verlagen en de vorming van ijskristallen te verminderen. Lyoprotectanten zoals sucrose en trehalose stabiliseren de liposomale membranen tijdens de dehydratie door een glasachtige matrix rond de liposomen te vormen, wat fusie en aggregatie voorkomt. Trehalose heeft bovendien een unieke eigenschap: het vervangt watermoleculen en behoudt de structuur van de lipidenbilaag tijdens opslag.

Op het gebied van de productie op commerciële schaal spelen procesoptimalisatie en het opschalen van de productie van liposomen een cruciale rol. Het identificeren en beheersen van kritische procesparameters (CPP's), kritische formuleringparameters en kritische kwaliteitsattributen (CQA's) zijn essentieel voor het waarborgen van de veiligheid en effectiviteit van liposomale geneesmiddelen. Het gebruik van procesanalytische technologie (PAT), zoals gesuggereerd door de FDA, biedt de mogelijkheid om productieprocessen in real-time te monitoren en aan te passen. Deze technologie maakt het mogelijk om afwijkingen vroegtijdig te identificeren en aanpassingen te doen, wat verspilling vermindert en de consistentie van de batches verbetert.

Bij de productie van liposomen moet speciale aandacht worden besteed aan de uniforme grootte en de efficiëntie van de encapsulatie, twee kritische kwaliteitsattributen. De grootte van de liposomen beïnvloedt hun biodistributie, celopname en uitscheiding, terwijl de encapsulatie-efficiëntie bepaalt hoeveel geneesmiddel er in de liposomen kan worden geladen en dus de therapeutische effectiviteit. Verschillende productie-methoden, zoals microfluïdische systemen en hoge-druk homogenisatie, vereisen nauwkeurige controle over de procesinstellingen om consistente resultaten te verkrijgen. Het gebruik van real-time monitoringstechnieken, zoals dynamische lichtverstrooiing (DLS) voor de deeltjesgrootteanalyse, is hierbij van onschatbare waarde.

Een ander belangrijk aspect van de productie van liposomen op grote schaal is de uitdaging van oplosmiddelverwijdering, vooral bij methoden zoals ethanolinjectie. Het is van groot belang om residu van oplosmiddelen, zoals ethanol, tot een minimum te beperken om te voldoen aan de strikte regelgeving. Geavanceerde systemen voor oplosmiddelrecuperatie en continue zuiveringstechnieken zoals diafiltratie kunnen deze uitdaging aanpakken.

Bij het opschalen moet ook aandacht worden besteed aan de stabiliteit van liposomale formuleringen. Liposomen kunnen tijdens opslag last hebben van aggregatie, geneesmiddelverlies of oxidatie. Er worden verschillende technieken gebruikt om de stabiliteit te verbeteren, waaronder de toepassing van stabilisatoren zoals cholesterol, en de productie van proliposomen. Daarnaast is temperatuurcontrole van cruciaal belang, vooral bij processen die warmtegevoelige stoffen omvatten, zoals mRNA-gebaseerde liposomen. Strikte controle over de temperatuur tijdens de hydratatie van lipiden, de encapsulatie van geneesmiddelen en de opslag is essentieel voor het behoud van de stabiliteit van het eindproduct.

Het gebruik van geautomatiseerde systemen, zoals programmeerbare logische besturing (PLC), kan helpen bij het consistent reguleren van temperatuur en andere kritische parameters. Pilotschaalstudies kunnen de betrouwbaarheid van geoptimaliseerde omstandigheden verifiëren en garanderen dat deze voldoen aan de regelgeving.

Bij de productie van liposomen moet zorgvuldig worden gezorgd voor kwaliteitscontrole en naleving van de normen van regelgevende instanties, zoals de FDA en het International Council for Harmonisation (ICH). Het QbD-gedachtegoed moet worden toegepast, waarbij de relatie tussen procesparameters, formulering en kwaliteitsattributen grondig wordt bestudeerd en geoptimaliseerd. Het gebruik van technieken zoals Raman spectroscopie biedt real-time inzicht in de samenstelling van lipiden en de verificatie van geneesmiddelencapsulatie, wat helpt om variabiliteit te minimaliseren en de reproductie van batches te waarborgen.

Hoe herken je zeldzame Europese en Noord-Amerikaanse zangvogels aan hun uiterlijk en geluid?
Wat zijn stochastische gemiddelde methoden en hoe worden ze toegepast in niet-lineaire dynamica?
Wat zijn de voordelen van vaststof waterstofopslagtechnologie en de rol van materialen zoals MOF in de toekomst?