De toepassing van visueel licht in de organische chemie heeft de afgelopen jaren steeds meer belangstelling gekregen vanwege zijn milde en milieuvriendelijke karakter. In veel reacties maakt visueel licht het mogelijk om organische moleculen te activeren zonder het gebruik van zware metalen of schadelijke oplosmiddelen. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van verschillende innovatieve methoden voor de synthese van complexere moleculen, waaronder imidazopyridines en imidazothiazoles, die veelbelovende biologische activiteiten vertonen. Deze verbindingen worden bijvoorbeeld onderzocht op hun antitumor-, antischimmel- en antimicrobiële eigenschappen.

Een van de meest opvallende methoden is de visueel lichtgeïnduceerde synthese van imidazopyridines, waarbij een fotokatalysator zoals eosin Y wordt gebruikt in een oplosmiddel van ethanol en water. Bij gebruik van witte LED-lichtbronnen werd deze reactie uitgevoerd onder milde omstandigheden, wat leidde tot hoge opbrengsten van de gewenste producten. De toevoeging van een bromide, zoals een α-bromo keton, stelde onderzoekers in staat om C-3 gealkyleerde imidazopyridines te verkrijgen. Dit proces heeft niet alleen interessante toepassingen in de farmaceutische industrie, maar biedt ook een schaalbare route voor de grootschalige productie van dergelijke verbindingen, wat van groot belang is voor industriële toepassingen zoals de productie van zolpidem, een veelgebruikte sedatieve en hypnotische stof.

Een andere interessante benadering werd gepresenteerd door de Singh-groep in 2020, die een visueel lichtgeassisteerde, milieuvriendelijke strategie ontwikkelde voor de synthese van 3-aminoimidazo[1,2-a]pyridines. Deze methode maakte gebruik van de waterige oplosmiddelcombinatie ethanol en water, zonder de toevoeging van een metaalkatalysator. De reactie werd uitgevoerd onder blootstelling aan zichtbaar licht en resulteerde in opbrengsten tot 97%, zonder enige extra toevoegingen van toxische stoffen. Dit markeert de potentie van visuele lichtreacties voor het realiseren van milieuvriendelijke processen in de organische chemie.

De mogelijkheid om dergelijke reacties op grote schaal uit te voeren werd verder bevestigd door de Singh-groep, die ook aangaf dat de aanwezigheid van elektronzuigende groepen in de substraten de reactiesnelheid verhoogden, terwijl elektron-gevende groepen juist een vertragend effect hadden. Dit biedt belangrijke inzichten voor het optimaliseren van de reacties om de opbrengst en snelheid te verbeteren.

Evenzo, de Chuah-groep toonde aan dat 1,3-dicarbonylverbindingen, in combinatie met 2-aminopyridines, goed reageerden onder visueel lichtgeassisteerde fotoredox-katalyse. Dit proces maakte gebruik van Erythrosine B als fotokatalysator en leidde tot hoge opbrengsten van de imidazopyridineproducten. De rol van de halogenerende agent, zoals KBr, werd ook benadrukt, aangezien deze essentieel was voor de in-situ brominatie van de 1,3-dicarbonylgroepen. De gecontroleerde experimenten gaven aan dat de reactie een fotoredoxpad volgde, waarbij radicalen werden geïnitieerd door de SET-proces, gevolgd door een reductieve quenchingcyclus.

Daarnaast is het belangrijk op te merken dat de gebruikte fotokatalysatoren, zoals eosin Y en Erythrosine B, voor veel van deze reacties relatief goedkoop, niet-toxisch en gemakkelijk toegankelijk zijn, wat bijdraagt aan hun praktische toepasbaarheid in zowel laboratorium- als industriële instellingen. De voordelen van de reacties die met visueel licht worden geïnitieerd, zijn onder andere de milde reactieomstandigheden, de afwezigheid van zware metalen en de milieuvriendelijkheid van de gebruikte oplosmiddelen.

Bij de synthese van imidazothiazoles, een ander belangrijk heterocyclisch skelet dat wordt onderzocht voor zijn antitumor- en ontstekingsremmende eigenschappen, werd een vergelijkbare benadering gevolgd. In 2016 rapporteerde de Singh-groep een methode voor de synthese van imidazothiazoles onder visueel licht, waarbij fenacylbromide werd gekoppeld aan 2-amino-thiazool zonder dat er extra katalysatoren of oxidatoren nodig waren. Deze aanpak leverde de beoogde producten op met een opbrengst van 61% bij kamer-temperatuur, wat aantoont dat visueel licht een effectieve methode kan zijn voor de directe en efficiënte vorming van imidazothiazoleverbindingen.

De opkomst van visueel licht als katalysator in de organische chemie biedt veelbelovende mogelijkheden voor de ontwikkeling van nieuwe, groene synthetische routes voor belangrijke farmacologische stoffen. De eenvoud en lage kosten van de benodigde katalysatoren, gecombineerd met de mogelijkheid om reacties te versnellen zonder schadelijke stoffen, maakt deze technieken bijzonder aantrekkelijk voor industriële toepassingen. Bovendien biedt het gebruik van visueel licht als een duurzame energiebron een belangrijke stap vooruit in de verduurzaming van de chemische industrie, waarbij het tegelijkertijd mogelijk is om complexere en biologisch actieve moleculen te synthetiseren.

Hoe zichtbare lichtfotoredox-catalyse bijdraagt aan de opbouw van axiaal chirale heterocyclische verbindingen

De laatste jaren heeft het gebruik van zichtbare lichtfotoredox-catalyse als synthetische strategie veel aandacht getrokken, met name vanwege de efficiëntie en kosteneffectiviteit waarmee een breed scala aan radicaalsoorten en tussenproducten kan worden verkregen. Deze methode stelt wetenschappers in staat om de stereoselectiviteit van reacties nauwkeurig te regelen, vooral wanneer deze wordt gecombineerd met asymmetrische katalyse onder milde omstandigheden. Het resultaat is een veelzijdige benadering van chemische synthese, vooral in de context van chirale verbindingen. Een van de opwindendste gebieden in deze ontwikkeling is de opbouw van axiaal chirale heterocyclische verbindingen, waarvan de toepassing op grote schaal in de natuur, in bioactieve moleculen, en als chiral liganden en katalysatoren steeds duidelijker wordt.

Axiale chirale moleculen zijn een type stereoisomerisme waarbij de niet-vlakke rangschikking van vier groepen rond een chiraal as de moleculaire asymmetrie creëert. Deze vorm van chirality is van bijzonder belang vanwege de veelzijdigheid van toepassingen, zoals in katalyse en materiaalwetenschappen. De afgelopen tien jaar heeft de snelle ontwikkeling van asymmetrische katalyse geleid tot de opkomst van diverse methoden voor de enantioselectieve synthese van axiaal chirale heterocyclische verbindingen. Tot nu toe waren organocatalytische, overgangsmetaal-catalytische en Lewis-zure benaderingen de belangrijkste strategieën die werden toegepast.

Toch is de zoektocht naar nieuwe, efficiëntere, duurzamere en mogelijk meer economisch verantwoorde katalytische systemen voor het creëren van axiaal chirale heterocyclische verbindingen een actief onderzoeksgebied gebleven. De opkomst van fotoredox-catalyse, aangedreven door zichtbaar licht, heeft veelbelovende vooruitgangen geboekt. Het gebruik van fotochemie maakt het mogelijk om radicalen te genereren op milde en gecontroleerde wijze, wat essentieel is voor het verkrijgen van een hogere stereoselectiviteit in de uiteindelijke producten.

De toepassing van zichtbare lichtfotoredox-catalyse bij de opbouw van axiaal chirale heterocyclische verbindingen biedt een robuust platform voor het creëren van radicaal-inclusieve reacties. Echter, de uitdaging ligt in het gecontroleerd genereren van de zeer reactieve radicaalintermediairen en het verkrijgen van stereoselectieve resultaten in deze radicalaire processen. Traditionele ionische benaderingen hebben bewezen effectief te zijn voor de vorming van axiaal chirale verbindingen, maar de radicaal-gebaseerde benaderingen blijven relatief onderontwikkeld. Dit komt deels doordat het beheersen van radicaalreacties complex is, vooral wanneer het gaat om de beheersing van stereochemie en regioselectiviteit.

Recente studies tonen echter veelbelovende vooruitgangen in de toepassing van fotoredox-catalyse voor de synthetisatie van axiaal chirale heterocyclische verbindingen, en dit heeft geleid tot nieuwe inzichten in het mechanisme van deze reacties. Dit heeft niet alleen bijgedragen aan een beter begrip van hoe deze reacties zich gedragen, maar heeft ook geleid tot een breder scala aan mogelijke substraten die kunnen worden gebruikt. De mogelijkheid om via fotochemische processen radicaal-geïnduceerde reacties te sturen, opent de deur voor het ontdekken van nieuwe klassen van moleculen met specifieke chirale eigenschappen die van groot belang zijn in de farmaceutische en chemische industrie.

Het vermogen van zichtbare lichtfotoredox-catalyse om specifieke radicaalsoorten te genereren, biedt ook nieuwe mogelijkheden voor de functionalisatie van complexe moleculaire structuren. Vooral in gevallen waarin traditionele benaderingen falen, kan de fotochemische route een alternatief bieden voor de synthese van moeilijk verkrijgbare verbindingen, zoals axiaal chirale heterocyclische verbindingen.

Daarnaast is het belangrijk te benadrukken dat de toepassing van fotochemische benaderingen niet alleen de stereoselectiviteit van reacties verbetert, maar ook de milieu-impact van de synthetische processen kan verminderen. Dit komt door het gebruik van zichtbare licht als energiebron, wat veel duurzamer is dan andere conventionele methoden die vaak gebruik maken van hoge temperaturen of schadelijke oplosmiddelen. De overgang naar duurzamere synthese-methoden is dan ook een belangrijke overweging in het verder ontwikkelen van deze technologie.

Bij de toepassing van fotoredox-catalyse moeten echter ook de uitdagingen in overweging worden genomen. Het verkrijgen van de juiste omstandigheden voor de fotochemische reacties en het vinden van geschikte katalysatoren zijn belangrijke aspecten die verdere optimalisatie vereisen. Bovendien kunnen niet alle heterocyclische structuren even goed reageren onder fotoredox-omstandigheden, wat de ontwikkeling van generaliseerbare methoden belemmert. Ondanks deze obstakels blijft de vooruitgang in de fotochemie en de ontwikkeling van betere katalysatoren de potentie hebben om de synthese van axiaal chirale verbindingen op een veel bredere en effectievere schaal te vergemakkelijken.

Hoe zichtbare licht gekatalyseerde reacties bijdragen aan de constructie van axiaal chirale heterocyclische verbindingen

In de hedendaagse organische chemie is de ontwikkeling van katalytische asymmetrische methoden voor de constructie van axiaal chirale verbindingen een belangrijk onderzoeksgebied. De toepassing van zichtbare licht-geïnitieerde fotokatalyse biedt nieuwe mogelijkheden voor de synthese van complexe moleculen, waaronder heterocyclische verbindingen die van groot belang zijn in zowel de farmaceutische als de materialenwetenschap.

Een van de meest interessante benaderingen is de oxidatie van een mengsel van 7 en chiraal fosforzuur door een opgewonden fotokatalysator, wat resulteert in een verlaagde fotokatalysator die de primaire cyclus initieert. Dit mechanisme wordt ondersteund door het optreden van een radicalaire toevoeging aan pyrimidine 7, gefaciliteerd door een chiraal fosforzuur dat fungeert als een organocatalysator. Het radicalaire tussenproduct ondergaat een deprotonatie, waarna het verder wordt geoxideerd door de opgewonden fotokatalysator, wat uiteindelijk leidt tot de productie van het eindproduct 9. Tijdens dit proces wordt de verlaagde fotokatalysator geregenereerd, waardoor de fotoredox-katalytische cyclus wordt gesloten.

De toepassing van zichtbare licht-katalyse in de constructie van axiaal chirale C–N heterocyclische verbindingen heeft echter lange tijd aanzienlijke uitdagingen met zich meegebracht. Het blijkt dat de ontwikkeling van katalytische asymmetrische methoden voor C–N axiaal chirale verbindingen trager is verlopen dan voor C–C axiaal chirale structuren. Desondanks zijn recente doorbraken behaald, zoals de succesvolle synthese van axiaal chirale indoolderivaten door middel van een heterogeen katalysator op basis van perovskiet nanokristallen, gemengd met een chiraal organocatalysator. Dit proces maakt gebruik van een intramoleculaire radicalaire cyclisatie van aryl-2-vinylanilines onder zichtbare lichtomstandigheden, wat resulteert in hoge opbrengsten en uitstekende enantioselectiviteit. De specifieke eigenschappen van de chiraal perovskietkatalysator spelen hierbij een cruciale rol in de stereoselectiviteit van de reactie, waarbij de enantiomeren van de substraatmoleculen zich stereoselectief binden aan het oppervlak van de katalysator.

De complexiteit van het creëren van axiaal chirale verbindingen wordt verder geïllustreerd door de synthese van axiaal chirale allenes, die essentieel zijn in de chemie van biologisch actieve natuurlijke producten. Allenen, die zich onderscheiden door twee opeenvolgende koolstof-koolstof dubbele bindingen, bieden de mogelijkheid tot axiale chirale eigenschappen bij geschikte substitutie. Recent onderzoek heeft zich gericht op de zichtbare licht-gekatalyseerde deracemisatie van racemische mengsels van axiaal chirale allenes, waarbij de selectieve omzetting van racematen naar een enkele enantiomeer wordt bereikt. De methode, gebaseerd op triplet-energietransfer, maakt gebruik van een fotosensitizer zoals chiraal thioxanthoon om deze omkeringen efficiënt te katalyseren, wat heeft geleid tot hoge rendementen en enantiomeren in hoge zuiverheid.

Dit onderzoek benadrukt de opkomst van nieuwe katalytische strategieën die het mogelijk maken om complexe axiaal chirale verbindingen te synthetiseren met behulp van zichtbare licht-katalyse. De voordelen van deze technieken zijn evident: ze maken gebruik van milieuvriendelijke lichtbronnen en bieden mogelijkheden voor de regeneratie van katalysatoren, waardoor ze geschikt zijn voor herhaald gebruik in een duurzame synthese.

Voor de toekomstige vooruitgang in dit gebied is het cruciaal te begrijpen hoe de specifieke eigenschappen van fotokatalysatoren, zoals perovskieten en thioxanthoon, bijdragen aan de stereoselectiviteit en efficiëntie van de reacties. De keuze van substraat, het type fotokatalysator en de reactieomstandigheden, zoals lichtintensiteit en atmosferische omstandigheden, spelen allemaal een sleutelrol in het succes van de katalytische reacties. Gezien het potentieel van deze benaderingen, zal verdere optimalisatie van deze systemen waarschijnlijk bijdragen aan hun bredere toepassing in de synthetische chemie, met name in de productie van bioactieve moleculen en geavanceerde materialen.

Wat zijn de vooruitgangen in fotobiokatalyse voor de synthese en functionalisatie van heterocyclische verbindingen?

Fotobiokatalyse is een veelbelovende benadering voor de synthese van heterocyclische verbindingen, waarbij de reactiviteit van fotokatalyse wordt gecombineerd met de selectiviteit van enzymatische katalyse. Deze innovatieve aanpak biedt nieuwe mogelijkheden voor de chiraliteitselectieve synthese van waardevolle heterocyclische organische verbindingen. Een van de belangrijkste aspecten van fotobiokatalyse is het gebruik van fotokatalysatoren die actief worden bij blootstelling aan licht, gecombineerd met enzymatische systemen die de selectiviteit en efficiëntie van de reacties verbeteren.

Recent onderzoek heeft geleid tot de ontwikkeling van diverse fotobiokatalytische methoden, waaronder de koppeling van chemische fotokatalyse met natuurlijke enzymatische katalyse, excitatiefotokatalyse via natuurlijke co-enzymen, directe fotoredoxreacties van co-enzymen en energieoverdrachts-fotokatalyse door enzymen. Een van de opmerkelijke ontwikkelingen in dit veld is de integratie van kunstmatige fotokatalysatoren in de eiwitskeletstructuur, wat heeft geleid tot de constructie van kunstmatige enzymen met fotokatalytische eigenschappen. Deze benadering heeft significante vooruitgangen geboekt in de synthetisatie van heterocyclische verbindingen, zoals aangetoond door de ontwikkeling van foto-enzymen die asynchrone [2+2] cyclo-addities van quinolonen katalyseren.

In een parallel werk, gerapporteerd door Green en zijn collega's, werd BpA (benzofenon-derivaat) geïntroduceerd in het computerontworpen eiwitskelet Diels-Alderase DA_20_00. Ze ontwikkelden een foto-enzymatische katalysator (EnT1.0) met behulp van genetische codonexpansietechnologie. Deze katalysator onderging een gerichte evolutie en resulteerde in EnT1.3, die een hoge enantioselectiviteit bereikte voor de intramoleculaire [2+2] cyclo-additie van quinolonen, met een ommekergetal (TON) van 300 en 99% ee (enantioselectiviteit). De fotobiokatalysator vertoonde opmerkelijke tolerantie voor zuurstof in vergelijking met chemische katalysatoren op basis van benzofenon, wat suggereert dat de micro-omgeving van het eiwitcavitair een unieke rol speelt in de isolatie van zuurstof.

Het gebruik van genetische codonexpansietechnologie wordt verder uitgebreid door de integratie van kunstmatige metalen cofactoren in eiwitten. Zo gebruikte de Lewis-groep een chemische modificatie samen met genetische codonexpansie om een Ir(III) bipyridine-complex als een kunstmatige metallo-enzym in de prolyl oligopeptidase (POP) te introduceren. Deze metallo-enzym katalyseerde de asynchrone [2+2] cyclo-additie van quinolon-derivaten via energietransfer. Dit proces leidde tot de gewenste cyclobutaan-gefuseerde heterocyclische producten, zij het met een lagere enantioselectiviteit van 14,5% ee.

In 2024 introduceerden Wu et al. een chemogenetische modificatiestrategie die een snelle diversificatie van kunstmatige triplet-foto-enzymen mogelijk maakte. Deze strategie combineerde cysteïne-iodoacetamide bioconjugatiechemie met iteratieve mutagenese in cellenlysaten. Via deze aanpak werd de CMP (chemisch gewijzigde foto-enzymen)-bibliotheek gecreëerd, waarbij CMP1.0, met een thioxanthoon fotosensitizer als centrum, werd geïdentificeerd als de optimale voorloper voor de asynchrone [2+2] cyclo-additie van 2-carboxamide indool. Na vier ronden mutagenese werd CMP4.0 verkregen, dat cyclobutaan-indoline in 95% rendement en 92% ee opleverde. Dit illustreert de mogelijkheden van chemogenetische evolutie voor de ontwikkeling van foto-enzymen die in staat zijn om complexe reacties uit te voeren.

Ondanks de vooruitgang in fotobiokatalyse voor de functionalisatie en synthese van heterocyclische verbindingen, blijven er verschillende uitdagingen bestaan. De sterke afhankelijkheid van flavo-enzymen, die intrinsieke fotofysische eigenschappen bezitten, beperkt de reactiviteit van foto-enzymen. Hoewel het gebruik van exogene fotokatalysatoren in synergistische combinatie of als kunstmatige fotokofactoren de mogelijkheden van fotobiokatalyse aanzienlijk vergroot, is het scala van beschikbare synthetische fotokatalysatoren nog relatief beperkt. Er is een dringende behoefte aan de constructie van niet-natuurlijke fotokatalytische sites met diverse reactiviteit, evenals een efficiënte benadering voor het snel screenen van optimale mutanten.

Verder wordt verwacht dat de snelgroeiende discipline van computationeel eiwitontwerp baanbrekende hulpmiddelen zal bieden voor de creatie van geheel nieuwe kunstmatige enzymen. Deze technologieën bieden veelbelovende perspectieven voor de ontwikkeling van foto-enzymen die geschikt zijn voor helecelbiocatalyse, waarbij microbiale celfabrieken aangedreven door licht kunnen worden ingezet voor de duurzame en schaalbare biosynthese van waardevolle heterocyclische verbindingen.

Waarom was de overlevering van de waarheid zo moeilijk?
Wat is de ware betekenis van de losse eindes in de zoektocht naar waarheid en bedrog?
Hoe beïnvloedt de mechanische eigenschappen van 2D-semiconductormaterialen de ontwikkeling van flexibele elektronica?