De foto-geïnduceerde Wolff-herarrangering van α-diazoketonen is een efficiënte transformatie die het mogelijk maakt om stabiele en relatief instabiele ketenen in situ te synthetiseren (Scheme 1b) [5]. Ketene heeft verschillende reactiviteiten vanwege de bijzondere moleculaire structuur ervan [6]. De meeste van deze reactiviteiten kunnen worden verklaard door de polariteit van de moleculen [7]. De laagste niet-bezetbare moleculaire orbitaal (LUMO) van de moleculen bevindt zich voornamelijk op het α-koolstofatoom, terwijl de hoogste bezette moleculaire orbitaal (HOMO) voornamelijk op het β-koolstofatoom en het zuurstofatoom ligt. Dit betekent dat nucleofielen eerder zullen reageren met het α-koolstofatoom, terwijl elektrofielen meer geneigd zijn om te reageren met de terminale atomen (Scheme 2). In de afgelopen decennia hebben organische chemici diepgaand onderzoek gedaan naar de synthese en reacties van ketenen [1].

Onder deze reacties wordt de asymmetrische cyclisatie van ketenen beschouwd als een van de belangrijkste strategieën voor het efficiënt opbouwen van chiraal heterocyclische verbindingen. Dit proces heeft wereldwijd de aandacht van chemici getrokken [8]. In de vroege jaren 2000 waren de meeste van deze reacties gericht op ketenen die werden verkregen door dehydrohalogenering van acylchloriden [9–11]. Zo meldde Fu in 2002 een asymmetrische cyclisatie van gedisubstitueerde ketenen 8 en iminen 11 met behulp van de planare chiraal ferrocene-afgeleide tertiaire amine katalysator 12, wat leidde tot de vorming van chiraal β-lactamen 13 met goede opbrengsten en hoge enantioselectiviteit en diastereoselectiviteit (Scheme 3a) [9b]. In 2008 onthulde de Ye-groep een asymmetrische dimerisatie van gedisubstitueerde ketenen 8 met behulp van een chiraal N-heterocyclisch carbene (NHC) katalysator 14 zonder de toevoeging van extra elektrofielen (Scheme 3b) [9c].

Naast organokatalyse zijn ook chiraal Lewis-zuren efficiënte katalysatoren voor de asymmetrische cyclisatie van ketenen. In 2014 rapporteerde de Feng-groep een asymmetrische [2+2] cycloadditie van gedisubstitueerde ketenen 8 in de aanwezigheid van een zelfontwikkelde chiraal N,N′-dioxide-ligand 17 en Sc(OTf)3 als Lewis-zuur, waardoor een reeks sterk gefunctionaliseerde β-lactonen 18 werd verkregen met uitstekende opbrengsten en hoge diastereo- en enantioselectiviteit (Scheme 3c) [10c]. Hoewel de organokatalytische cyclisatie van ketenen aanzienlijke vooruitgangen heeft geboekt, blijft de asymmetrische cyclisatie via overgangsmetaal-katalyse relatief moeilijk te realiseren vanwege de instabiliteit van ketenen ten opzichte van overgangsmetalen [12–14].

In 2011 slaagde de Louie-groep erin om een Ni-gecatalyseerde [2+2+2] annuleringsreactie van diyne 19 en ketene 8a te realiseren met de hulp van (R)-BINAP als chiraal ligand, wat cyclohexadieenon 20 opleverde in gematigde opbrengst en uitstekende enantioselectiviteit (Scheme 3d) [12b]. Ondanks deze vooruitgangen, blijft het verkennen van reacties met ketenen enkele uitdagingen met zich meebrengen. De dehydrohalogenering van acylchloriden onder basische omstandigheden om ketenen te verkrijgen, gaat vaak gepaard met de productie van gelijkwaardige hoeveelheden ammoniumzouten, die een nadelig effect kunnen hebben op daaropvolgende reacties [13]. Daarom is het noodzakelijk om de bijproducten van dergelijke reacties te scheiden, wat de experimentele uitvoering bemoeilijkt [4d].

In dit opzicht biedt de foto-geïnduceerde Wolff-herarrangering een milder en duurzamer reactiemechanisme voor de efficiënte en bijproductvrije productie van ketenen. Deze benadering heeft echter nog niet volledig zijn potentieel in de ketenenchemie gerealiseerd [15]. De afgelopen jaren zijn er echter enkele veelbelovende ontwikkelingen geweest in het gebruik van foto-geïnduceerde Wolff-herarrangeringen voor de synthese van ketenen, en de toepassing van overgangsmetaal-katalyse in deze processen lijkt veelbelovend. Dit biedt nieuwe mogelijkheden voor het realiseren van ketenen-cyclisatie via overgangsmetaal-katalyse, met name in reacties die via een sequentie van zichtbare lichtgeactiveerde Wolff-herarrangering en overgangsmetaal-katalyse verlopen.

In 2017 introduceerde de Lu-groep een strategie voor zichtbare lichtactivatie in combinatie met palladiumkatalyse voor de realisatie van een asymmetrische [4+2] cyclisatie van fotogegenereerde ketenen. Deze methode stelde hen in staat om enantioselectief chiraal quinolinon 23 te synthetiseren, dat alle koolstofkwaterige stereocentra bevat, uit vinylbenzoxazinanonen 21 en α-diazoketonen 10 (Scheme 4) [18]. Dit werk liet duidelijk zien dat het gebruik van een chiraal hybride P,S-ligand 22, ontwikkeld door de onderzoekers zelf, uitstekende opbrengsten en stereoselectiviteiten mogelijk maakte. Bovendien toonden de controlexperimenten aan dat ketenen die via de gebruikelijke in-situ dehydrohalogenering werden gevormd, veel lagere opbrengsten opleverden, wat de voordelen van fotogegenereerde ketenen benadrukt.

Naast deze vooruitgangen in de toepassing van fotogegenereerde ketenen, moet men ook de beperkte stabiliteit van ketenen in de context van overgangsmetaal-katalyse erkennen. De uitdaging bij het gebruik van ketenen als reactieve tussenproducten in organische reacties blijft bestaan, vooral als deze ketenen interactie aangaan met de overgangsmetaalcomplexen, wat vaak leidt tot decompostitie of dimerisatie van de ketenen. Het vermogen van de foto-geïnduceerde Wolff-herarrangering om ketenen onder mildere en duurzamere omstandigheden te genereren, kan daarom een sleutelrol spelen in het verbeteren van de efficiëntie van ketenen-gebaseerde cyclisaties, vooral wanneer overgangsmetalen als katalysatoren worden gebruikt.

Hoe Fotokatalyse de Synthese van Arylaat-Verbindingen Revolutioneert

De synthese van arylverbindingen speelt een cruciale rol in tal van chemische toepassingen, van geneesmiddelen tot materiaalkunde. In de afgelopen decennia is de zoektocht naar efficiëntere en duurzamere methoden voor het aryleren van organische moleculen aanzienlijk toegenomen. De opkomst van fotokatalyse heeft een fundamentele verschuiving teweeggebracht in de traditionele methoden van arylatie, die vaak gebaseerd zijn op overgangsmetaal-geïnitieerde kruiscouplings zoals de Suzuki- en Heck-reacties. Deze nieuwe benaderingen, gedreven door zichtbaar licht, bieden niet alleen een alternatieve route naar arylatie, maar verbeteren ook de compatibiliteit met diverse functionele groepen, wat de synthetische flexibiliteit vergroot.

Fotokatalytische arylaties benutten het vermogen van fotokatalysatoren om via fotonabsorptie radicalen te genereren die vervolgens het gewenste aryl- of alkyl-substituent aan de doelmoleculen overdragen. Dit proces biedt een aantal voordelen ten opzichte van traditionele methoden, waaronder de afwezigheid van zware metalen als katalysatoren en de mogelijkheid om onder milde, milde omstandigheden te werken. De toepassing van zichtbaar licht maakt het mogelijk om milieuvriendelijkere reacties te realiseren, zonder de behoefte aan dure en vaak giftige katalysatoren.

Een van de belangrijkste voordelen van fotokatalytische arylatie is de enorme verscheidenheid aan functionele groepen waarmee de reacties compatibel zijn. Dit maakt het mogelijk om een breed scala aan heterocyclische verbindingen en andere complexe moleculen te synthetiseren die anders moeilijk te bereiken zouden zijn via traditionele methoden. Door het gebruik van zichtbare lichtenergie kunnen moleculen op een gecontroleerde manier worden geactiveerd, waardoor de selectiviteit van de reacties aanzienlijk wordt verbeterd. In dit opzicht verschuift de focus niet alleen naar de efficiëntie van de reacties, maar ook naar het gebruiksgemak, waarbij vaak geen dure oplosmiddelen of additieven nodig zijn.

De mechanismen achter de fotokatalytische arylatie zijn complex, maar essentieel voor het begrijpen van de vooruitgang die op dit gebied is geboekt. Een diepgaande kennis van het proces van arylradicaalvorming is noodzakelijk om de reactieomstandigheden te optimaliseren en nieuwe synthetische routes te ontdekken. De mechanismen omvatten typisch de initiatie van een fotochemisch proces, waarbij een katalysator wordt aangeslagen door zichtbaar licht, wat leidt tot de vorming van een hoogreactief radicaal. Dit radicaal kan vervolgens reageren met het substraat om de gewenste arylgroep over te dragen. Het begrijpen van deze mechanismen biedt waardevolle inzichten in hoe nieuwe verbindingen kunnen worden gecreëerd met verhoogde selectiviteit en efficiëntie.

Hoewel er aanzienlijke vooruitgangen zijn geboekt in het veld van fotokatalytische arylatie, blijft er ruimte voor verbetering. De meeste reacties zijn nog steeds onderhevig aan bepaalde beperkingen, zoals de noodzaak voor specifiek ontworpen fotokatalysatoren, de beperkte schaalbaarheid van sommige reacties en de invloed van oplosmiddel- en temperatuurcondities op de reactieve efficiëntie. Bovendien blijft het ontwikkelen van bredere toepassingen voor meer diverse functionele groepen een uitdaging die de aandacht van onderzoekers blijft trekken.

Desondanks is het gebruik van fotokatalytische technieken voor arylatie van heterocyclen een bijzonder veelbelovende ontwikkeling in de organische chemie. Deze benaderingen openen nieuwe mogelijkheden voor het ontwerpen van geavanceerde moleculen met potentiële toepassingen in de geneeskunde, materiaalkunde en andere wetenschappelijke disciplines. De voortdurende vooruitgang in de fotokatalyse zal ongetwijfeld leiden tot nog meer innovatieve methoden voor het aryleren van verbindingen, die zowel efficiënt als milieuvriendelijk zijn.

Voor de toekomst is het belangrijk om te blijven investeren in onderzoek naar nieuwe fotokatalysatoren en reactieomstandigheden die deze methoden verder kunnen verfijnen en verbeteren. Het doorgronden van de interacties tussen fotokatalysatoren en substraten zal cruciaal zijn voor het verder stroomlijnen van de processen en het uitbreiden van de toepassingsmogelijkheden van fotokatalytische arylatie. Wat verder van belang is, is het versterken van de verbinding tussen theoretische studies en praktische toepassingen, om zo de efficiëntie en de effectiviteit van fotokatalytische systemen in de organische synthese te verhogen.

Wat zijn de recente vorderingen in foto-geïnduceerde radicalaire cascadecyclisaties?

Recent is er aanzienlijke vooruitgang geboekt in de ontwikkeling van foto-geïnduceerde radicalaire cascadecyclisaties, een krachtig hulpmiddel voor de synthetische chemie. Deze processen maken gebruik van zichtbare lichtfotocatalyse om radicalen te genereren, die vervolgens deelnemen aan cascade-reacties om complexe moleculaire structuren te vormen. Dit biedt grote mogelijkheden voor het creëren van moleculen met meerdere functionele groepen, wat vooral nuttig is voor de late-fase functionalisatie van complexe moleculen in de farmaceutische en materialenchemie.

Een van de meest opvallende recente vooruitgangen is de ontwikkeling van een zichtbaar lichtgeïnduceerde fotoredox-catalytische proces waarbij 4CzIPN fungeert als de enige organische kleurstof-fotocatalysator. Dit proces, ondersteund door mechanistische studies en DFT-berekeningen, heeft aangetoond dat meerdere fotoredox-catalytische cycli in één enkele operatie kunnen plaatsvinden. De methode vertoont een brede substraatomvang en blijkt geschikt te zijn voor het manipuleren van moleculen die verbonden zijn met geneesmiddelen, zoals ibuprofen, naproxen, salicylzuur en estron. Dit biedt aanzienlijke voordelen voor het ontwerp van nieuwe farmaceutische verbindingen die specifieke biologische activiteiten vertonen.

N-arylacrylamiden, traditioneel erkend als een klasse radicale acceptoren, hebben recentelijk nieuw leven ingeblazen gekregen dankzij hun vermogen om via het PCET-proces (proton-coupled elektron transfer) intramoleculaire hydroaryleringen van olefine-eenheden uit te voeren. Onder optimale omstandigheden bleek TfOH als protonbron te fungeren, terwijl LiBr een belangrijke rol speelde als elektron-mediator. Deze reactie leidde tot de vorming van oxindolen, een waardevolle klasse van verbindingen voor de chemie van heterocyclen.

In 2023 introduceerden Qu en Kang een metaalvrije intramoleculaire hydroarylatie-reactie van N-arylacrylamiden waarbij een Lewis-zuur als activator werd gebruikt. In deze reactie fungeerde een organische molecule als fotokatalysator, en de coördinatie tussen BF₃OEt₂ en de N-arylacrylamiden bleek essentieel voor de vorming van het radicalaire tussenproduct, wat de reactie efficiënt maakte. Dit proces elimineerde de noodzaak voor overgangsmetaal-katalysatoren of halogeenbevattende reagentia, en vermijdde het gebruik van externe reductoren en oxidanten.

Naast de vooruitgang in hydroarylatie, zijn ook N-radicaal-gemedieerde reacties van belang. Een opmerkelijke ontwikkeling in dit gebied was de zichtbare lichtgeïnduceerde 5-endo-dig cyclisatie van 2-ethynylanilines, gepromoot door N-radicalen. Deze reactie, die wordt gekatalyseerd door een iridiumcomplex, leidde tot de efficiënte en gecontroleerde synthese van hydroxy-3-indolinonen. Het mechanisme van deze reactie werd verder verduidelijkt door spectroscopische experimenten, waarbij werd aangetoond dat de reactie plaatsvond via een EDA-complex en dat zuurstof uit de omgeving fungeerde als terminale oxidant.

Een andere belangrijke ontwikkeling was de N-radicaal cation-gemedieerde [3+2] annelatie van secundaire arylamines met alkynen, geïnitieerd door UV-licht. Dit proces vond plaats zonder fotoredox-katalysatoren en metalen, waarbij een perfluoralkylgroep als terminale oxidant werd gebruikt. Deze reactie biedt een efficiënte manier om indolen te synthetiseren via EDA-complexen, waarbij verdere interne elektronoverdracht leidt tot de vorming van het cruciale N-radicaal cationintermediair.

De toepassing van asymmetrische fotoredox-catalyse in de synthese van vijf-ledige stikstof-bevattende heterocyclen, zoals oxazolen, thiazolen en imidazolen, is ook steeds belangrijker geworden. Een baanbrekende studie in dit verband werd uitgevoerd door de Nagib-groep in 2020, waarbij een enantioselectieve radicalaire cyclisatie werd uitgevoerd met behulp van fotokatalyse en een chiraal kopercomplex. Deze reactie toonde een breed substraatbereik en een hoge tolerantie voor verschillende functionele groepen. Belangrijk was de ontdekking van het energietransfermechanisme (EnT) in plaats van het eerder verwachte SET-mechanisme, wat resulteerde in een stereoselectieve amineringsreactie en de vorming van chirale β-aminoalcoholen.

Wat verder opvalt in dit onderzoek is de ontwikkeling van een multicatalytische aanpak die energieoverdracht, elektronoverdracht en kobalt-katalyse combineert om vinyl-oxazolen en -oxazolen te synthetiseren. Deze aanpak maakt het mogelijk om meerdere katalytische cycli tegelijkertijd te laten verlopen, wat de efficiëntie van de reactie verhoogt en de noodzaak voor een uitgebreide reeks reagentia vermindert.

Bij het begrijpen van deze vooruitgangen in foto-geïnduceerde radicalaire cascadecyclisaties is het cruciaal te beseffen dat deze technieken niet alleen toepasbaar zijn in de laboratoriumsynthese van nieuwe verbindingen, maar ook in de industriële productie van complexe moleculen. Ze bieden een manier om efficiënt moleculaire structuur te manipuleren, wat kan bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe medicijnen, functionele materialen en agrochemische stoffen. Het begrijpen van de mechanismen achter deze reacties, zoals de rol van fotokatalysatoren, de interactie tussen verschillende katalysatoren en het gebruik van licht als energiebron, zal de weg vrijmaken voor verdere optimalisatie en toepassing van deze methoden in de chemische industrie.

Wat maakt topologische chaos robuust in dynamische systemen?
Hoeveel schoten werden er gelost? De feiten en mythen rondom de moord op president Kennedy
Hoe beïnvloedde Trumps presidentschap de wetgevende productiviteit onder verdeeld en verenigd bestuur?